藥械組合產品，即那些合并兩種或多種不同類型藥物、醫(yī)療器械或生物制劑的產品，可以使用多種手段幫助患者對抗疾病。從治療和商業(yè)的角度來說，藥械組合產品具有巨大潛力?，F在，藥物與醫(yī)療器械之間的界限正在變得模糊，醫(yī)療產品制造商迎來了更多的機會和挑戰(zhàn)。

　　機會：市場正在拓寬

　　醫(yī)療器械、藥品和高科技公司均為高度專業(yè)化公司，在各自領域進行市場運營。但隨著組合治療的有效性和潛在應用不斷出現，各行業(yè)都必須遠眺其傳統邊界以外的世界，了解新的生產技術和監(jiān)管政策，或與已經有這些知識的人合作。這為企業(yè)提供了跨越醫(yī)療保健生態(tài)系統合作和分享知識的機會，醫(yī)學治療的邊界正在不斷拓寬。例如，2016年，葛蘭素史克與谷歌的Verily合伙創(chuàng)建了Galvani Bioelectronics公司。這家公司綜合葛蘭素史克的專長與Verily的工程知識研發(fā)出一種體積極小的生物電子設備，用以治療慢性疾病。

　　醫(yī)療器械與藥物的不斷融合表明醫(yī)療正在繼續(xù)朝著個體化用藥的方向前進。個體化用藥允許臨床醫(yī)生根據患者個體特點的某個獨特子集進行診斷和治療（通常需要兩種或多種醫(yī)學產品或療法的幫助）?；蚪M學、計算生物學、醫(yī)學影像學和生殖醫(yī)學領域的非凡進展正在為個體化用藥鋪路，而這也將成為藥械組合產品市場的主要驅動力之一。美國食品藥品管理局（FDA）把藥械組合產品稱作醫(yī)學產品開發(fā)的一個新時代，并已經開始討論監(jiān)管體系在這一領域的角色與職責。

　　目前，大部分瞄準藥械組合產品的企業(yè)都是賦予現有醫(yī)療器械或藥品新的用途，從而創(chuàng)建新的組合產品。這樣做的優(yōu)點是，產品已經經過測試和記錄并得到政府監(jiān)管部門的批準，有利于降低成本、節(jié)省產品注冊先導時間和減小失敗的可能性。通過這種方式，企業(yè)可以把之前的產品作為跳板，進入一個新的相對尚未開發(fā)的市場。

　　挑戰(zhàn)：注冊從零開始

　　藥械組合產品具有獨特的性質和純粹的新穎性，這也意味著，產品注冊必須從零開始，包括在必要時進行臨床試驗。在美國，決定把組合產品注冊成醫(yī)療器械還是藥品的經驗法則是，找出主要作用方式（PMOA），或對患者有最大作用的組件。如果藥械組合產品的PMOA可歸功于藥品，FDA藥物評估與研究中心（CDER）將有對組合產品的主要管轄權；如果是醫(yī)療器械發(fā)揮最大作用，則由醫(yī)療器械和放射健康中心（CDRH）負責管理。但FDA把這一項決定權留給注冊人自己酌情處理，因此，為避免選擇錯誤的監(jiān)管路徑，企業(yè)應在進行產品注冊前，先提交一份屬性界定申請（RFD），或者填寫一份屬性界定預申請（Pre-RFD）。這種請求不那么正式，可在產品開發(fā)期間的任何時間點提出。

　　除了產品注冊的挑戰(zhàn)外，藥械組合產品的設計開發(fā)也存在挑戰(zhàn)。例如，一種預期供老年人使用的藥盒可在某智能電話App的幫助下提醒老年人服藥。但該產品卻失敗了，因為目標客戶無法使用它。在設計藥械組合產品時，特別是那些由患者給藥或操作的組合產品時，必須在設計階段早期就充分考慮用戶的技能水平和敏捷度，以促進用戶參與。而在整個設計與開發(fā)過程中，企業(yè)也必須經常評估人為因素，以改善用戶體驗并增加用戶采納和依從的可能性。

　　建議：關注臨床試驗

　　藥械組合產品代表了治療科技、數字化醫(yī)療保健和個體化用藥等方面的創(chuàng)新發(fā)展。為了應對藥械組合產品市場的不斷增長，FDA的組合產品處和組合產品委員會正在努力簡化組合產品的監(jiān)管過程。但是藥械組合產品的監(jiān)管途徑確實有點復雜，有多組監(jiān)管規(guī)定可應用于組合產品的審核，申請人可能并不清楚怎么做才能最大限度地提高組合產品獲得批準的可能性。

　　需要注意的是，即便藥械組合產品的各個組成成分此前已通過審批，FDA仍視組合產品為新產品。因為一個組合產品既有其組成成分中每個單個成分帶來的風險，還會有融合成一個產品后新增的風險。所以，即使這些成分之前經過了檢驗和審核，申請人仍須重新證明該組合產品對人體具有安全性和有效性。

　　要成功通過FDA審核審批，申請人可在開展臨床試驗時采取以下“三步法”。

　　首先，由20位患者組成的小規(guī)?？尚行栽囼炇橇己玫拈_始，通過這一小規(guī)模試驗，可以證明藥械組合產品的安全性，明確預期的不良反應，確認產品的性能。接下來的兩步分別是試驗性研究和較大規(guī)模的關鍵性試驗，目的是在范圍更廣的受試群體中收集有關藥械組合產品安全性的證據。

　　第一步：檢驗生物利用度和生物等效性

　　申請人應采用隨機的、以安慰劑作為對照的雙盲測試方法來檢驗藥械組合產品的生物利用度和生物等效性。在研究過程中，應當針對臨床診斷使用具有可比性的臨床終點?；颊咭?∶2∶1的比例隨機分成3組，分別接受藥械組合產品、單獨的藥物或生物制劑、單獨的醫(yī)療器械（有時也會搭配安慰劑）治療。如果雙盲研究無法開展，FDA也會接受非盲性試驗，前提是所有試驗評估在單一封閉的核心實驗室中進行。為了驗證生物等效性，兩種主動治療必須在單獨的醫(yī)療器械治療之前開展。

　　第二步：進行小規(guī)模試驗研究

　　申請人必須進行前瞻性的雙組對照研究，將藥械組合產品的安全性和有效性與此前檢驗合格的藥品屬性進行對比。這些研究應包含50～60名患者，至少有一部分是盲試的，驗證組合產品的安全性以及入選/淘汰標準，然后再進行大規(guī)模關鍵性試驗。

　　第三步：開展大規(guī)模關鍵性試驗

　　申請人必須開展關鍵性試驗，可根據產品的主要作用機制、預期用途和對產品的陳述、相比于標準治療的功效、不良反應的發(fā)生率和表現來決定試驗規(guī)模。

　　FDA只批準安全性、有效性或兩者都達到標準治療效果的藥械組合產品。但是美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）則要求藥械組合產品有更好的性價比、更好的安全性或更好的性能。倘若要證明藥械組合產品有更大的優(yōu)越性，則一般需要更多的患者樣本、更多的數據和更長的時間來證明。

　　藥械組合產品的臨床試驗是一項挑戰(zhàn)性極大的工作，本文介紹的“三步法”有助于簡化開發(fā)過程，提高相關申請獲得監(jiān)管部門批準的可能性。（弗銳達醫(yī)療器械技術服務供稿）