藥械組合產(chǎn)品，即那些合并兩種或多種不同類型藥物、醫(yī)療器械或生物制劑的產(chǎn)品，可以使用多種手段幫助患者對抗疾病。從治療和商業(yè)的角度來說，藥械組合產(chǎn)品具有巨大潛力?，F(xiàn)在，藥物與醫(yī)療器械之間的界限正在變得模糊，醫(yī)療產(chǎn)品制造商迎來了更多的機會和挑戰(zhàn)。

　　機會：市場正在拓寬

　　醫(yī)療器械、藥品和高科技公司均為高度專業(yè)化公司，在各自領(lǐng)域進行市場運營。但隨著組合治療的有效性和潛在應用不斷出現(xiàn)，各行業(yè)都必須遠眺其傳統(tǒng)邊界以外的世界，了解新的生產(chǎn)技術(shù)和監(jiān)管政策，或與已經(jīng)有這些知識的人合作。這為企業(yè)提供了跨越醫(yī)療保健生態(tài)系統(tǒng)合作和分享知識的機會，醫(yī)學治療的邊界正在不斷拓寬。例如，2016年，葛蘭素史克與谷歌的Verily合伙創(chuàng)建了Galvani Bioelectronics公司。這家公司綜合葛蘭素史克的專長與Verily的工程知識研發(fā)出一種體積極小的生物電子設(shè)備，用以治療慢性疾病。

　　醫(yī)療器械與藥物的不斷融合表明醫(yī)療正在繼續(xù)朝著個體化用藥的方向前進。個體化用藥允許臨床醫(yī)生根據(jù)患者個體特點的某個獨特子集進行診斷和治療（通常需要兩種或多種醫(yī)學產(chǎn)品或療法的幫助）?；蚪M學、計算生物學、醫(yī)學影像學和生殖醫(yī)學領(lǐng)域的非凡進展正在為個體化用藥鋪路，而這也將成為藥械組合產(chǎn)品市場的主要驅(qū)動力之一。美國食品藥品管理局（FDA）把藥械組合產(chǎn)品稱作醫(yī)學產(chǎn)品開發(fā)的一個新時代，并已經(jīng)開始討論監(jiān)管體系在這一領(lǐng)域的角色與職責。

　　目前，大部分瞄準藥械組合產(chǎn)品的企業(yè)都是賦予現(xiàn)有醫(yī)療器械或藥品新的用途，從而創(chuàng)建新的組合產(chǎn)品。這樣做的優(yōu)點是，產(chǎn)品已經(jīng)經(jīng)過測試和記錄并得到政府監(jiān)管部門的批準，有利于降低成本、節(jié)省產(chǎn)品注冊先導時間和減小失敗的可能性。通過這種方式，企業(yè)可以把之前的產(chǎn)品作為跳板，進入一個新的相對尚未開發(fā)的市場。

　　挑戰(zhàn)：注冊從零開始

　　藥械組合產(chǎn)品具有獨特的性質(zhì)和純粹的新穎性，這也意味著，產(chǎn)品注冊必須從零開始，包括在必要時進行臨床試驗。在美國，決定把組合產(chǎn)品注冊成醫(yī)療器械還是藥品的經(jīng)驗法則是，找出主要作用方式（PMOA），或?qū)颊哂凶畲笞饔玫慕M件。如果藥械組合產(chǎn)品的PMOA可歸功于藥品，F(xiàn)DA藥物評估與研究中心（CDER）將有對組合產(chǎn)品的主要管轄權(quán)；如果是醫(yī)療器械發(fā)揮最大作用，則由醫(yī)療器械和放射健康中心（CDRH）負責管理。但FDA把這一項決定權(quán)留給注冊人自己酌情處理，因此，為避免選擇錯誤的監(jiān)管路徑，企業(yè)應在進行產(chǎn)品注冊前，先提交一份屬性界定申請（RFD），或者填寫一份屬性界定預申請（Pre-RFD）。這種請求不那么正式，可在產(chǎn)品開發(fā)期間的任何時間點提出。

　　除了產(chǎn)品注冊的挑戰(zhàn)外，藥械組合產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)也存在挑戰(zhàn)。例如，一種預期供老年人使用的藥盒可在某智能電話App的幫助下提醒老年人服藥。但該產(chǎn)品卻失敗了，因為目標客戶無法使用它。在設(shè)計藥械組合產(chǎn)品時，特別是那些由患者給藥或操作的組合產(chǎn)品時，必須在設(shè)計階段早期就充分考慮用戶的技能水平和敏捷度，以促進用戶參與。而在整個設(shè)計與開發(fā)過程中，企業(yè)也必須經(jīng)常評估人為因素，以改善用戶體驗并增加用戶采納和依從的可能性。

　　建議：關(guān)注臨床試驗

　　藥械組合產(chǎn)品代表了治療科技、數(shù)字化醫(yī)療保健和個體化用藥等方面的創(chuàng)新發(fā)展。為了應對藥械組合產(chǎn)品市場的不斷增長，F(xiàn)DA的組合產(chǎn)品處和組合產(chǎn)品委員會正在努力簡化組合產(chǎn)品的監(jiān)管過程。但是藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管途徑確實有點復雜，有多組監(jiān)管規(guī)定可應用于組合產(chǎn)品的審核，申請人可能并不清楚怎么做才能最大限度地提高組合產(chǎn)品獲得批準的可能性。

　　需要注意的是，即便藥械組合產(chǎn)品的各個組成成分此前已通過審批，F(xiàn)DA仍視組合產(chǎn)品為新產(chǎn)品。因為一個組合產(chǎn)品既有其組成成分中每個單個成分帶來的風險，還會有融合成一個產(chǎn)品后新增的風險。所以，即使這些成分之前經(jīng)過了檢驗和審核，申請人仍須重新證明該組合產(chǎn)品對人體具有安全性和有效性。

　　要成功通過FDA審核審批，申請人可在開展臨床試驗時采取以下“三步法”。

　　首先，由20位患者組成的小規(guī)?？尚行栽囼炇橇己玫拈_始，通過這一小規(guī)模試驗，可以證明藥械組合產(chǎn)品的安全性，明確預期的不良反應，確認產(chǎn)品的性能。接下來的兩步分別是試驗性研究和較大規(guī)模的關(guān)鍵性試驗，目的是在范圍更廣的受試群體中收集有關(guān)藥械組合產(chǎn)品安全性的證據(jù)。

　　第一步：檢驗生物利用度和生物等效性

　　申請人應采用隨機的、以安慰劑作為對照的雙盲測試方法來檢驗藥械組合產(chǎn)品的生物利用度和生物等效性。在研究過程中，應當針對臨床診斷使用具有可比性的臨床終點。患者以2∶2∶1的比例隨機分成3組，分別接受藥械組合產(chǎn)品、單獨的藥物或生物制劑、單獨的醫(yī)療器械（有時也會搭配安慰劑）治療。如果雙盲研究無法開展，F(xiàn)DA也會接受非盲性試驗，前提是所有試驗評估在單一封閉的核心實驗室中進行。為了驗證生物等效性，兩種主動治療必須在單獨的醫(yī)療器械治療之前開展。

　　第二步：進行小規(guī)模試驗研究

　　申請人必須進行前瞻性的雙組對照研究，將藥械組合產(chǎn)品的安全性和有效性與此前檢驗合格的藥品屬性進行對比。這些研究應包含50～60名患者，至少有一部分是盲試的，驗證組合產(chǎn)品的安全性以及入選/淘汰標準，然后再進行大規(guī)模關(guān)鍵性試驗。

　　第三步：開展大規(guī)模關(guān)鍵性試驗

　　申請人必須開展關(guān)鍵性試驗，可根據(jù)產(chǎn)品的主要作用機制、預期用途和對產(chǎn)品的陳述、相比于標準治療的功效、不良反應的發(fā)生率和表現(xiàn)來決定試驗規(guī)模。

　　FDA只批準安全性、有效性或兩者都達到標準治療效果的藥械組合產(chǎn)品。但是美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）則要求藥械組合產(chǎn)品有更好的性價比、更好的安全性或更好的性能。倘若要證明藥械組合產(chǎn)品有更大的優(yōu)越性，則一般需要更多的患者樣本、更多的數(shù)據(jù)和更長的時間來證明。

　　藥械組合產(chǎn)品的臨床試驗是一項挑戰(zhàn)性極大的工作，本文介紹的“三步法”有助于簡化開發(fā)過程，提高相關(guān)申請獲得監(jiān)管部門批準的可能性。（弗銳達醫(yī)療器械技術(shù)服務供稿）