筆者梳理了歐美在藥物臨床試驗管理上的經(jīng)驗做法，旨在為我國加強藥物臨床試驗管理提供借鑒和參考。

美國藥物臨床試驗管理

　　臨床試驗審查與檢查組織管理

　　美國FDA藥品評價和研究中心（CDER）的新藥辦公室和仿制藥辦公室分別負責審評新藥臨床試驗申請（IND）和仿制藥簡略新藥申請（ANDA）的生物等效性試驗資料。FDA建立了臨床試驗專屬檢查項目生物研究監(jiān)查體系（BIMO），由CDER科學研究處（OSI）負責安排BIMO檢查人員。BIMO檢查的對象是藥品臨床試驗的發(fā)起人、研究人員和倫理委員會(IRB)等。檢查結(jié)束后，由檢查人員做出檢查報告并提交給OSI進行審查和結(jié)果分類，以便FDA采取進一步的措施。

　　受試者權益保障與倫理委員會注冊

　　美國衛(wèi)生和人類服務部（HHS）下設人類研究保護辦公室，主要負責保障受試者的權益和IRB的注冊。HHS的國立衛(wèi)生院（NIH）則根據(jù)《公共健康服務法案》（PHSA）建立臨床試驗數(shù)據(jù)庫，要求所有臨床試驗發(fā)起人在該數(shù)據(jù)庫上依法公開試驗信息。

　　臨床試驗管理法律體系

　　美國對藥物臨床試驗管理的上位法依據(jù)是《食品藥品和化妝品法案》（FDCA）和PHSA。聯(lián)邦法規(guī)第45章是關于IRB注冊、保證書制度以及受試者保護條款。PHSA第402節(jié)規(guī)定由NIH建立并管理臨床試驗網(wǎng)站。

　　臨床試驗審評的相關法律條文集中在FDCA 505節(jié)部分，臨床試驗違法行為、禁令制度（黑名單）、民事處罰分別為FDCA 301節(jié)、303節(jié)、306節(jié)和307節(jié)等。同時，F(xiàn)DA還發(fā)布了一系列有關臨床試驗用藥品質(zhì)量管理、IRB、電子提交要求等方面的行業(yè)指南，以及FDA審評和監(jiān)管人員的內(nèi)部合規(guī)性文件。

　　臨床試驗申請與審批管理

　　FDA對臨床試驗的審評采用默示許可程序，并采取暫停、靜止、終止等動態(tài)風險控制。

　　根據(jù)美國的藥品注冊分類，新藥和改良型新藥需向FDA提交IND，開展臨床試驗后獲得安全有效性證據(jù)方可申請上市（NDA申請）。

　　美國對IND的審評采用“默示許可”程序。FDA在收到IND30日后，如未通知發(fā)起人臨床試驗暫停（hold）或不能進行，則IND生效；或FDA提前通知發(fā)起人可以開始臨床試驗。法律未規(guī)定倫理審查與IND技術審評的先后順序，兩者可并行開展。IND生效后，發(fā)起人方可向研究人員提供研究用新藥，開始臨床試驗。一旦IND生效，發(fā)起人可以在任何必要情況下對IND進行修改，保證臨床試驗操作符合試驗方案。FDA要求發(fā)起人必須提交新試驗方案和試驗方案修改的相關資料。

　　臨床試驗暫停是FDA對臨床試驗進行動態(tài)風險控制的重要措施，暫緩臨床試驗命令可以采用書面形式、電話或其他快速通訊方式予以通知，并簡要說明FDA做出上述命令的具體原因。只有在FDA通知發(fā)起人可以繼續(xù)研究項目后，上述研究項目方能恢復研究。如果IND的所有研究項目處于暫緩狀態(tài)1年或更長時間，則FDA可以根據(jù)21CFR 312.45將IND轉(zhuǎn)入靜止狀態(tài)。對于處于靜止狀態(tài)5年或更長時間的IND，F(xiàn)DA可以予以終止。

　　在任何時候，F(xiàn)DA認為繼續(xù)執(zhí)行研究項目會對患者健康構(gòu)成巨大的直接危險，CDER或FDA生物制品評價與研究中心負責人會立即以書面形式通知發(fā)起人終止IND。

　　臨床試驗過程中的溝通程序與爭議解決

　　根據(jù)規(guī)定，F(xiàn)DA可以隨時與發(fā)起人進行有關IND不足之處或FDA需要更多數(shù)據(jù)資料的口頭或書面交流。除臨床試驗暫停的回復程序外，F(xiàn)DA與發(fā)起人之間進行的溝通僅為建議性質(zhì)，發(fā)起人無須更改計劃或正在進行的臨床試驗項目，也無須答復FDA。

　　有條件批準的IND階段的加速審批

　　對于嚴重疾病或病癥治療藥物，F(xiàn)DA建立了IND階段加快審批程序，其中共有三種特殊審批通道。一是快速通道資格，要求申請不晚于新藥申請前會議提交，采取臨床試驗數(shù)據(jù)滾動提交和滾動審評模式。二是突破性療法資格，要求于IND階段，且不晚于Ⅱ期結(jié)束會議前提交，該通道具備快速通道所有加快程序，允許一系列替代性臨床試驗設計。三是有條件批準的加速審批，以科學的替代終點/中間終點代替臨床終點，臨床證據(jù)可以在上市后Ⅳ期臨床研究中繼續(xù)收集，一旦發(fā)現(xiàn)嚴重安全性問題，可停止使用或撤市。

　　臨床試驗責任主體、職責界定與法律責任

　　發(fā)起人、研究者和IRB是臨床試驗中的關鍵責任主體。在美國，發(fā)起人可以是個人、制藥企業(yè)、政府機構(gòu)、學術機構(gòu)、私人組織或其他組織。發(fā)起人可以將臨床試驗申請的部分或全部職責轉(zhuǎn)交合同研究組織（CRO），并采用書面形式確認。承擔發(fā)起人部分或全部職責的CRO如果不能履行合同規(guī)定職責，會依法受到處罰。

　　FDA在法規(guī)中建立了研究人員違規(guī)時的資格罰程序，并有權取消研究人員資格，一般有如下三種情況：一是完全取消資格，無權獲取研究用藥物；二是部分受限的研究人員，有限制條件的參與臨床試驗；三是解除資格罰人員，指研究人員做出合規(guī)性保證后，能重新依法獲取試驗藥品。對IRB違規(guī)的行政處理措施包括警告信、取消IRB或臨床試驗機構(gòu)資格以及采取司法程序。

　　從美國的司法實踐來看，研究人員資質(zhì)造假可定性為陳述/聲明造假罪；提交虛假研究數(shù)據(jù)和報告可定性為欺詐罪；兩個及以上責任主體之間有連帶責任則可定性為共謀罪。

歐盟藥物臨床試驗管理

　　法律體系

　　2001年4月4日，歐盟頒布第一部人用藥品臨床試驗指令Dir.2001/20/EC，此后，歐盟開展臨床試驗的費用和時間顯著增加。2014年4月16日，歐盟通過新的人用藥品臨床試驗法規(guī)Reg.（EU）No 536/2014，同時廢止Dir.2001/20/EC。

　　審評程序

　　Reg.（EU）No 536/2014規(guī)定，歐盟的藥物臨床研究申請（CTA）須同時經(jīng)科學審評和倫理審查批準后，發(fā)起人方可實施臨床試驗。一般來說，科學審查由成員國藥品監(jiān)管機構(gòu)負責。歐盟新法規(guī)著重強調(diào)了藥物臨床試驗須向各成員國的IRB申請倫理審查，而政府監(jiān)管機構(gòu)是否對CTA進行科學審評則視不同成員國法律而定。

　　動態(tài)風險控制措施

　　如果發(fā)起人未能遵守臨床試驗方案中所設定條件，將導致臨床試驗提前終止或暫停。對于暫停的臨床試驗，可依照發(fā)起人意愿重新繼續(xù)開展。單個成員國可根據(jù)臨床試驗中的風險效益平衡因素，中止或終止臨床試驗。

　　歐盟臨床數(shù)據(jù)庫

　　歐洲藥品管理局（EMA）與成員國和歐盟委員會合作，建立和維護統(tǒng)一的歐盟臨床試驗數(shù)據(jù)庫。EMA是該數(shù)據(jù)庫的監(jiān)管者，通過單一歐盟試驗編碼來識別每個臨床試驗。公眾能夠訪問每項臨床試驗的全部信息，包括試驗的主要特征、審評結(jié)果信息、開始和結(jié)束招募受試者時間、試驗結(jié)束日期和實質(zhì)性的修正信息，臨床試驗結(jié)果的總結(jié)報告通常會在試驗結(jié)束12個月后公布。

　　啟示與借鑒

　　一是鼓勵創(chuàng)新，保護受試者。在保護并促進公眾健康的藥品監(jiān)管目標下，藥物臨床試驗制度設計應關注特定潛在使用者的風險效益平衡，保護受試者安全和權益，并盡快滿足尚未滿足的臨床需求。從歐美經(jīng)驗看，區(qū)分不同患者治療需求緊迫性，對藥物臨床試驗要求進行兼顧科學和靈活性的調(diào)整是可行的路徑。如對于腫瘤和罕見病等嚴重威脅人類健康的疾病，采用適應性臨床試驗設計、接受患者體驗數(shù)據(jù)、使用替代終點指標等，可以加快開展臨床試驗的進程，最終加快新藥上市速度。此外，允許在治療嚴重、威脅生命的疾病時使用研究用藥物，建立同情給藥制度，也是保護和促進患者健康的重要措施。

　　二是臨床試驗技術審評的默示許可。將臨床試驗由前置許可程序轉(zhuǎn)為默示許可程序是建立發(fā)起人主體責任的關鍵機制。從國際經(jīng)驗看，各國對臨床試驗許可采取了不同的審評程序，臨床試驗多采用默示許可。藥物臨床試驗申請作為藥品上市的一個環(huán)節(jié)，其并不能決定藥品安全性、有效性，只是允許發(fā)起人獲得臨床試驗證據(jù)。因此，尊重藥物研發(fā)規(guī)律，將IND審評改為默示許可程序，使發(fā)起人成為保護受試者安全和權益的責任主體，對臨床試驗方案設計和試驗過程質(zhì)量進行風險控制，發(fā)現(xiàn)風險及時報告給監(jiān)管機構(gòu)，并根據(jù)情況采取靈活的暫停、恢復、中止或終止等風險控制措施是合理的制度設計。

　　三是將技術審評與倫理審查程序并行安排。歐美對IRB實行注冊或第三方認證，如美國實行HHS官方網(wǎng)站注冊；英國設有專門的IRB機構(gòu)負責全英IRB的成立、認可與監(jiān)督。申請人必須在藥品技術審評與IRB審查通過后方可正式開展臨床試驗，藥物臨床試驗的技術審評與倫理審查可并行開展，如此既縮短了臨床試驗開始的時間，又強化了倫理審查和IRB的法律地位。

　　四是建立臨床試驗檢查員隊伍和檢查制度。培訓和組建專業(yè)化的臨床試驗檢查員隊伍，建立臨床試驗現(xiàn)場檢查制度，對臨床試驗中申請人、CRO、藥物臨床試驗機構(gòu)、研究人員執(zhí)行研究計劃情況和遵守GCP情況進行檢查，必要時可以采取暫停、中止或終止臨床試驗的措施。

　　五是設定關鍵人員職責與法律責任。臨床試驗過程中關鍵責任人包括發(fā)起人、CRO、臨床試驗機構(gòu)、研究人員和IRB。其中發(fā)起人是臨床試驗關鍵責任人員中的嚴格責任承擔者，其對CRO、臨床試驗機構(gòu)、研究人員的選擇和監(jiān)督負責，并承擔最終法律責任，對上述關鍵責任人員的違法處罰措施包括資格罰、禁業(yè)罰、行政處罰，必要時追究刑事責任。

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