加速許可的終點(diǎn)指標(biāo)

　　加速許可的收益是通過(guò)三期臨床的設(shè)計(jì)，運(yùn)用替代終點(diǎn)指標(biāo)加速完成三期臨床試驗(yàn)的過(guò)程，使藥物更快獲批上市。對(duì)于有條件批準(zhǔn)的藥物，F(xiàn)DA要求企業(yè)在上市后繼續(xù)開展以臨床終點(diǎn)指標(biāo)設(shè)計(jì)的確證性臨床試驗(yàn)。如果臨床療效與預(yù)期不符，F(xiàn)DA將對(duì)有條件批準(zhǔn)的藥物撤市。

　　用作加速許可基礎(chǔ)的兩類終點(diǎn)是：①替代終點(diǎn)指標(biāo)，這被認(rèn)為很可能預(yù)示了臨床收益；②中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)，其早于不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡，很可能預(yù)示著藥品對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡的影響，或其他臨床收益。

　?。ㄒ唬┨娲K點(diǎn)

　　就加速許可而言，替代終點(diǎn)是一個(gè)標(biāo)識(shí)，諸如實(shí)驗(yàn)室檢查、放射線影像、體征或其他檢查，被認(rèn)為預(yù)示著臨床收益。但其本身不是對(duì)臨床收益的量度，需要考察這種標(biāo)識(shí)能在多大程度上預(yù)示臨床收益，考察證據(jù)具有怎樣的效力。如果此標(biāo)識(shí)能預(yù)測(cè)臨床收益，就可以成為替代終點(diǎn)，并將其作為加速許可的基礎(chǔ)。當(dāng)證據(jù)不足時(shí)，此類標(biāo)識(shí)不一定能作為傳統(tǒng)許可或加速許可的替代終點(diǎn)。

　　FDA曾經(jīng)使用下列替代終點(diǎn)來(lái)支持加速許可：1.血漿HIV病毒載量持續(xù)抑制能減少與艾滋病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，并構(gòu)成傳統(tǒng)審批的基礎(chǔ)。過(guò)去，F(xiàn)DA曾將對(duì)病毒載量的較短期抑制作為替代終點(diǎn)來(lái)支持加速許可，認(rèn)為這很可能合理預(yù)示著對(duì)發(fā)病率或死亡率的影響。但后期數(shù)據(jù)證實(shí)，在某些情形下，短期病毒載量抑制可能支持完整的藥品審評(píng)。

　　2.對(duì)血液中細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)表明，細(xì)菌從血液中清除，很可能預(yù)示著感染的臨床治愈。

　　3.6個(gè)月隨訪治療（痰培養(yǎng)狀態(tài)和感染復(fù)發(fā)率）的結(jié)果，很可能預(yù)示著肺結(jié)核的治愈。

　　4.地中海貧血導(dǎo)致的鐵超負(fù)荷患者的鐵負(fù)荷減少，很可能預(yù)示著患者身體鐵超負(fù)荷導(dǎo)致的與輸血相關(guān)的不良事件減少。

　　5.特定腫瘤類別腫瘤縮?。ɑ貞?yīng)率）的影像學(xué)證據(jù)，很可能預(yù)示著患者整體存活率的改進(jìn)。

　　相對(duì)于主觀指標(biāo)而言，使用替代指標(biāo)的好處在于能夠幫助企業(yè)節(jié)省時(shí)間和費(fèi)用。但風(fēng)險(xiǎn)在于在替代終點(diǎn)指標(biāo)的選擇上，替代終點(diǎn)指標(biāo)要與臨床終點(diǎn)指標(biāo)具有相關(guān)性。

　　（二）中間臨床終點(diǎn)

　　就加速許可而言，中間臨床終點(diǎn)是指對(duì)治療效果的一種測(cè)定，其測(cè)定可以早于對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡效果的測(cè)定，且被認(rèn)為很可能預(yù)見(jiàn)該藥品對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡有效或其他臨床利益。

　　重要的是，已證實(shí)的治療效果是否能單獨(dú)構(gòu)成傳統(tǒng)許可的基礎(chǔ)?；诓豢赡孓D(zhuǎn)的發(fā)病或死亡之外的臨床終點(diǎn)，對(duì)嚴(yán)重疾病用藥的許可，通常被認(rèn)為在傳統(tǒng)許可程序項(xiàng)下?；谶@類臨床終點(diǎn)的許可，只有在證實(shí)許可的預(yù)期臨床利益時(shí)，如該藥品對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡的效果或者其他臨床利益，才會(huì)被視為在加速許可路徑項(xiàng)下。

　　FDA相信，中間臨床終點(diǎn)可以被用于支持在下列狀態(tài)下的加速許可：

　　1.在慢性病的情景下，傳統(tǒng)許可需要評(píng)估臨床利益的持續(xù)性，一項(xiàng)研究證實(shí)存在相對(duì)短期的臨床利益，但這種短期利益被認(rèn)為很可能預(yù)示著長(zhǎng)期利益。

　　2.如果有必要證實(shí)藥品對(duì)不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡的效果，那么臨床終點(diǎn)證實(shí)的某種臨床利益，就可能預(yù)示著藥品對(duì)某種疾病不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病或死亡確實(shí)有效果。

　　FDA采用中間臨床終點(diǎn)來(lái)支持加速許可的例子如下：

　　1.根據(jù)對(duì)大約13個(gè)月治療后復(fù)發(fā)率的觀察，來(lái)批準(zhǔn)治療多發(fā)性硬化的藥品，但FDA并不確定觀察到的療效是否具有持續(xù)性。因此在加速許可程序下，F(xiàn)DA要求申辦者在上市后繼續(xù)現(xiàn)有試驗(yàn)，確證療效能持續(xù)2年。

　　2.當(dāng)審批治療早產(chǎn)的藥物時(shí)，如果能證實(shí)該藥的確延遲了分娩，可以據(jù)此許可。在加速許可程序下，F(xiàn)DA要求申辦者進(jìn)行上市后研究，以證實(shí)長(zhǎng)期的結(jié)果。

　　FDA不會(huì)對(duì)符合傳統(tǒng)許可標(biāo)準(zhǔn)的藥物適用加速許可程序。因此，如果申辦者基于中間臨床終點(diǎn)來(lái)考慮研發(fā)計(jì)劃，那么就應(yīng)在藥品研發(fā)早期，與適當(dāng)?shù)膶徳u(píng)部門討論研發(fā)計(jì)劃。（摘編自《美國(guó)藥品審評(píng)制度研究》  中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版  袁林  著）