加速許可的證據(jù)標準

　　與以傳統(tǒng)方式批準的藥品一樣，適用加速許可程序批準的藥品在安全性和有效性方面，必須符合相同的法定標準。就有效性而言，標準是基于充分和得到適當控制的臨床研究的實質性證據(jù)。就安全性而言，標準是有充分的信息去判斷，在用于指定的、建議的或擬議標簽載明的疾病時，這種藥品是否安全。

　　在加速許可程序下，F(xiàn)DA可以依賴特殊類別的證據(jù)作為審批的基礎，以確保通過附加的上市后研究或實驗，來解決針對替代終點的療效與臨床收益的關系的任何疑問。加速許可申請也應包括，擬采用的替代終點或中間臨床終點能合理預示藥品的預期臨床收益的證據(jù)。

　　判斷一個終點是否能合理預見臨床收益，將有賴于疾病、終點和預期效果之間的關系，以及此種關系有著怎樣的生物學合理性，是否存在支持這種關系的實證證據(jù)（包括流行病學、病理生理學、藥理學或使用生物標記獲得的其他證據(jù)，或其他科學方法和工具）。但是，藥理學的證據(jù)是不充分的，需要有臨床數(shù)據(jù)來支持，即替代終點或中間臨床終點的療效與臨床結果療效之間，很可能存在合理的關聯(lián)。

　　判斷藥品在既定終點的效果是否能合理預示臨床收益時，F(xiàn)DA會考慮所有相關證據(jù)，并可能在必要時咨詢外部專家。

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　　替代終點通常被認為是對下述情形的度量。（1）對疾病根本原因的度量（如高尿酸和痛風，高血壓和高血壓性心臟病等）。

　　（2）預示著最終結果的療效（如可以預計腫瘤縮小將延遲癥狀進展并改善存活率；利尿可以改善心臟衰竭的癥狀等）。

　?。?）導致臨床結果的病理生理路徑狀況（如更多使用低水平的生物標記物來取代缺失的酶或凝血因子）。

　　在上述情況下，疾病的病理生理學被理解的程度，是決定重要指標終點是否能合理預示臨床利益的重要因素。如果病程復雜，有多重病理生理學或因果關系路徑，且未被充分理解，可能難以決定對于替代終點的療效是否代表了對于因果關系路徑有意義的結果。相反，另一些酶缺乏可能涉及的缺陷，其病理生理學或因果關系路徑尚未得到充分理解，當在血液中而非在組織水平檢驗到酶替代，將不能合理預示病程或治療結果。

　　某些得到確認的、與疾病相關的生物標記可能很少或不能預示臨床利益，或者預示臨床利益的能力因疾病或干預而不同。如對于感染導致的發(fā)燒患者，非甾體類抗炎藥造成患者體溫下降，并不能表明藥品的療效。然而，抗生素導致患者體溫下降，可能是對療效的指征。

　?。ǘ├斫馑幤矾熜c病程之間的關系

　　藥品在替代終點的療效，能夠在一定程度上反映對疾病的療效，關鍵在于療效作用于因果關系路徑，或是因為替代終點的療效與臨床結果相關。有時可以從流行病學的角度評估這種關系。但最具說服力的是，知悉在替代終點處發(fā)揮療效的藥品，也對臨床結果產生影響。因此，對于諸多類型的藥品而言，得以反復證實的是，降血壓將降低高血壓患者中風和冠心病的發(fā)病率。與之類似，殺死病原菌或病毒，將導致感染性疾病的治愈；在持續(xù)的時間內腫瘤的縮小，可以改善某些患者的存活率。這些替代終點的應答，被認為是對病程有積極效果。

　　在識別和評估替代終點時，會考慮以下因素。（1）是否存在可靠、持續(xù)的流行病學證據(jù)，支持終點和預期治療收益的關系。

　?。?）在終點與臨床結果之間，其流行病學關系的精確程度如何。如血壓和低密度脂蛋白膽固醇之間的關系，終點指標異常會對應較差的臨床結果。

　?。?）是否已經證實替代終點的療效預示著另一種藥品或幾種藥品的臨床收益。如果這些藥品是同一藥理作用類型的藥品，或是相互之間具有密切關聯(lián)的藥理類型，這一因素通常更有說服力。

　　對于罕見病而言，可能只有有限的文獻信息，缺乏深入的流行病學或歷史數(shù)據(jù)，沒有或幾乎沒有其他藥品的經驗對替代終點或中間臨床終點加以解釋。對于缺乏歷史資料的特定疾病，F(xiàn)DA可能就替代終點和中間臨床終點咨詢外部專家。

　　（摘編自《美國藥品審評制度研究》 中國醫(yī)藥科技出版社出版 袁林 著）