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　　在2019年國家癌癥綜合網絡(NCCN)年會上，美國約翰霍普金斯大學腫瘤學教授Emmanuel S.Antonarakis博士介紹了NCCN前列腺癌指南的最新補充。

　　新版指南納入了前列腺癌基因檢測的關鍵更新，重點強調對轉移性或高風險局部非轉移性前列腺癌患者進行胚系檢測，以及對淋巴結或遠端轉移患者進行體細胞檢測。

　　前列腺癌患者需要檢測的基因分為兩類：錯配修復(MMR)和同源重組缺陷(HRD)。在某些情況下，對這些突變的掌握有助于確定患者的治療方案，并有助于評估患者家庭成員的患癌風險。

　　MMR基因是導致林奇綜合征的遺傳基因，但也可以后天形成，包括MSH2、MSH6、MLH1和PMS2。根據指南推薦，前列腺癌患者如果存在MMR丟失或突變便可以接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗(Keytruda，K藥)治療。事實上，K藥已被FDA批準用于所有攜帶MMR基因突變的癌癥類型。不過，只有3%~5%的晚期前列腺癌患者屬于該類型。

　　第二類突變是HRD基因，包括BRCA2、BRCA1、ATM和其他一系列基因?？偟膩碚f，這些基因突變占所有晚期前列腺癌的20%~25%，因此這些突變比MMR突變更常見。盡管NCCN前列腺指南建議對這些HRD基因進行檢測，但目前FDA并沒有批準任何專門針對這些患者的治療方法。不過，一些PARP抑制劑(如奧拉帕利或Rucaparib)表現出了良好的臨床數據。

　　01.有關K藥的臨床數據

　　約翰霍普金斯大學的一系列研究給MMR患者使用K藥提供了很好的支持數據。這些研究發(fā)表在2015年的《新英格蘭醫(yī)學雜志》和2016年的《科學》上。結果表明，無論哪種類型的癌癥，有MMR突變的患者對K藥具有更高的反應率，在50%左右。所以一個MMR突變并不能保證患者對K藥一定有反應，但大大增加了反應的幾率。

　　就前列腺癌來說，研究人員在未經選擇的去勢抵抗性前列腺癌中進行了大量研究。其中規(guī)模最大的是一項名為KEYNOTE-199的臨床試驗。258名轉移性去勢抵抗前列腺癌患者單獨使用K藥的客觀應答率在4%~5%。

　　02.有關PARP抑制劑的臨床數據

　　在前列腺癌的治療中最令人興奮的事情之一是PARP抑制劑的研究性應用。目前，FDA已批準PARP抑制劑用于幾種癌癥，但還不包括前列腺癌。在3期臨床研究中，最受關注的兩種藥物是奧拉帕利和Rucaparib。

　　有一些突變基因(如BRCA2)對奧拉帕利或Rucaparib的應答率相當高，大約在50%~70%之間。但另一些HRD突變基因(如ATM)對這兩種藥卻幾乎沒有應答。

　　03.未來面臨的挑戰(zhàn)

　　有關胚系突變與體細胞突變的問題是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。例如，如果對患者的腫瘤進行序列分析發(fā)現BRCA2突變，則可能有兩種情況。第一，患者遺傳自父母的胚系突變?；颊呱眢w的每個細胞，包括癌細胞都攜帶這種突變;第二是患者出生后的體細胞突變，只存在于癌細胞中。雖然都是BRCA2突變，但是和純體細胞突變相比，攜帶胚系突變的前列腺癌患者對PARP抑制劑的應答是否更高?這些是有待解決的問題。

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