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在傳統(tǒng)的腫瘤治療手段中，基于單一模式的治療方法（如化學療法和放射療法）往往在有限治療窗口、毒副作用等方面存在問題；探索以時間-空間可控的方式、以對細胞的存活和增殖必不可少的關鍵性亞細胞目標為靶點的多維度協(xié)同損傷策略對于解決抗腫瘤應用中長期存在的問題具有重要意義。

線粒體是細胞能量代謝的主要來源，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用；以腫瘤細胞中的線粒體為攻擊對象是抗腫瘤治療的新策略。光激活抗腫瘤療法具有治療部位精準可控、毒副作用小等優(yōu)點，近年來受到關注。近日，中國科學院大學化學科學學院教授田志遠課題組與中科院過程工程研究所研究員馬光輝、魏煒團隊和上海交通大學醫(yī)學院附屬同仁醫(yī)院主任醫(yī)師王玉剛團隊合作在Nature Communications上，在線發(fā)表題為MOFs-Based Nanoagent Enables Dual Mitochondrial Damage in Synergistic Antitumor Therapy via Oxidative Stress and Calcium Overload的研究論文。該工作立足于光化學反應構建了以有機金屬框架結構（Metal-organic frameworks，MOFs）為載體、以近紅外光作為觸發(fā)源、以腫瘤細胞內的線粒體作為進攻對象的抗腫瘤納米制劑。靜脈注射后，該納米制劑借助葉酸組份的靶向作用選擇性地富集到腫瘤部位；經近紅外光照射，制劑中的上轉換顆粒將長波長的近紅外光轉換為高能量的紫外光并將MOFs結構中的中心金屬離子Fe (Ⅲ)還原成Fe (Ⅱ)、導致MOFs結構的崩解進而將Fe2+釋放出來；一方面，觸發(fā)光同步介導包埋在MOFs空腔中的光致產酸組份發(fā)生光化學反應、導致腫瘤內局部微環(huán)境的酸化。Fe2+的原位釋放、局部微環(huán)境的酸化以及細胞內線粒體高表達的過氧化氫（H2O2）協(xié)同促進芬頓反應（Fenton reactions）產生高反應活性的羥基自由基（·OH），從而實現對線粒體的氧化性損傷（Oxidative stress）；另一方面，細胞內微環(huán)境的酸化誘導鈣離子內流和線粒體鈣過載（Calcium overload）。上述兩種機制的協(xié)同作用破壞腫瘤細胞內線粒體，進而高效殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤的生長。 

除了通過近紅外光觸發(fā)得以實現以時-空可控的方式精準激活抑瘤作用而無需物理接觸、并能克服紫外和可見光觸發(fā)所遇到的組織穿透深度問題之外，該抗腫瘤納米制劑還具有以下特點：（1）葉酸修飾和位點特異性組份（H2O2）使得氧化性損傷集中在腫瘤細胞內的線粒體上；（2）線粒體上高表達的H2O2、光誘導的Fe2+釋放和光酸化三重促進因素協(xié)同強化氧化性損傷作用；（3）瘤內微環(huán)境的光酸化在加強氧化性損傷作用的同時誘導線粒體鈣過載；（4）同步觸發(fā)的雙重損傷（氧化性損傷和鈣過載）均以線粒體為損傷對象、協(xié)同誘導線粒體的失能及腫瘤細胞的死亡。在以多種腫瘤細胞為模型的體外實驗中，該制劑顯示了顯著的抑瘤效果。盡管該抗腫瘤制劑尚處于動物水平的臨床前研究階段、實際臨床療效有待進一步確認，但在臨床肝癌患者來源的異種腫瘤移植動物模型上其顯著的療效已得到證實。 

國科大為研究工作的第一完成單位。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃和國家科技重大專項計劃的支持。 

近年來，田志遠課題組立足于新型光學活性功能材料的設計構建，在腫瘤標志物探測、腫瘤診療一體化、多模態(tài)協(xié)同抑瘤等方面與合作伙伴開展了一系列多學科交叉研究，在通過近紅外熒光信號的動態(tài)變化程序化監(jiān)控抗腫瘤藥物遞送、釋放和響應的復合納米平臺的設計構建(ACS Applied Materials & Interfaces, 2017, 9, 27396, IF = 9.229)；腫瘤細胞膜包覆仿生、近紅外光激發(fā)和近紅外熒光信號發(fā)射的熒光標簽的設計構建，基于其組織穿透能力實現活體腫瘤的高分辨熒光成像（ACS Nano, 2018, 12, 1350, IF = 15.881）；可見光同步觸發(fā)抗腫瘤藥物釋放及原位光動力學治療的抑瘤制劑的設計構建（ACS Applied Bio Materials, 2019, 2, 3068）；基于高效的光熱轉換作用及血小板熱敏性功能、實現近紅外光觸發(fā)光熱治療與免疫治療協(xié)同抑瘤的復合仿生抑瘤制劑的設計構建（Science Advances, 2021, 7 : eabd7614, IF = 14.136）等方面取得了系列研究成果。

（A）抗腫瘤納米制劑的構建：核-殼類FMUP納米制劑以上轉換納米顆粒（UCNP）為核、以均苯三甲酸（BTC）的羧酸組份和葉酸（FA）通過與金屬離子Fe3+配位形成的MOFs結構為殼，通過一鍋法組裝而成，光酸組份（pHP）被包埋在MOFs微腔中。（B）FMUP的抑瘤機制：①葉酸功能化促進腫瘤細胞對FMUP的主動內在化過程；②近紅外光輻照導致FMUP釋放出Fe2+和H+、溶酶體內的滲透壓增加、發(fā)生溶酶體逃逸；③溶酶體內的Fe2+和 H+被釋放到細胞質中；④細胞內微環(huán)境的光酸化誘導鈣內流和線粒體鈣過載、同時為芬頓反應提供其所需的酸性環(huán)境，Fe2+的釋放和光酸化協(xié)同強化芬頓反應、進而在比鄰線粒體處產生大量的羥基自由基；⑤鈣過載和大量羥基自由基對線粒體造成雙重損傷、進而導致細胞死亡

(責任編輯：劉思慧)