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異常毒性檢查在我國(guó)藥品質(zhì)量控制中的情況

異常毒性檢查在生物制品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的收載情況

我國(guó)第一部生物制品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)為1952年版《生物制品法規(guī)》，此后歷經(jīng)1959年版《生物制品制造及檢定規(guī)程》、1979年版《生物制品規(guī)程》，以及1990年版、1995年版、2000年版《中國(guó)生物制品規(guī)程》。自2005年起，生物制品標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一整合并入《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）三部。異常毒性檢查項(xiàng)最早在1952年版《生物制品法規(guī)》中為毒性試驗(yàn)或安全試驗(yàn)，在2000年版《中國(guó)生物制品規(guī)程》中修訂為異常毒性檢查，并延續(xù)至今。

2020年版《中國(guó)藥典》三部品種各論中收載異常毒性檢查情況

2020年版《中國(guó)藥典》三部共收載54個(gè)預(yù)防類生物制品，其中35個(gè)品種設(shè)置有異常毒性檢查項(xiàng)，11個(gè)品種設(shè)置有特異性毒性檢查項(xiàng)；收載治療類生物制品88個(gè)，其中59個(gè)品種設(shè)置有異常毒性檢查項(xiàng)；收載4個(gè)體內(nèi)診斷類生物制品，其中3個(gè)品種設(shè)置有異常毒性檢查項(xiàng)。這些數(shù)據(jù)表明，異常毒性檢查在生物制品中仍然是一個(gè)常用的安全性質(zhì)量控制項(xiàng)目。

我國(guó)藥品質(zhì)量控制情況

世界衛(wèi)生組織（WHO）在1977年第28屆世界衛(wèi)生大會(huì)上將藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）確定為WHO的法規(guī)之一，這一舉措標(biāo)志著GMP在全球范圍內(nèi)開(kāi)始正式實(shí)施。我國(guó)衛(wèi)生行政主管部門(mén)于1995年發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥品GMP認(rèn)證工作的通知》。截至目前，我國(guó)制藥行業(yè)實(shí)施GMP認(rèn)證已達(dá)30余年，藥品生產(chǎn)企業(yè)逐步建立了較為完善的質(zhì)量管理體系，GMP的實(shí)施在保障我國(guó)藥品質(zhì)量方面發(fā)揮了非常重要的作用。

1984年，我國(guó)頒布首部《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱《藥品管理法》），將藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)活動(dòng)和藥品監(jiān)督管理納入法治化軌道。2019年12月1日，新修訂的《藥品管理法》正式施行，進(jìn)一步強(qiáng)化藥品質(zhì)量安全監(jiān)管要求，加強(qiáng)了對(duì)藥品生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)的全過(guò)程監(jiān)督管理。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，藥品質(zhì)量控制理念和水平持續(xù)提高，我國(guó)藥品研發(fā)能力和質(zhì)量控制技術(shù)不斷增強(qiáng)，理化分析新方法應(yīng)用更加廣泛，新藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)更加科學(xué)和嚴(yán)格。國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)自2007年啟動(dòng)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃，對(duì)已上市藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)提升，質(zhì)控項(xiàng)目更加全面，檢測(cè)方法更加科學(xué)。

上述長(zhǎng)期系統(tǒng)性工作，為我國(guó)藥品質(zhì)量和用藥安全提供了更好的保障，也為我國(guó)逐步取消異常毒性檢查奠定了基礎(chǔ)。

2025年版《中國(guó)藥典》三部關(guān)于異常毒性檢查的修訂

在2025年版《中國(guó)藥典》三部編制過(guò)程中，生物制品生產(chǎn)企業(yè)多次提出取消異常毒性檢查的訴求，生物制品相關(guān)專業(yè)委員會(huì)反復(fù)論證審議認(rèn)為，在《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》施行和疫苗監(jiān)管持續(xù)強(qiáng)化的背景下，鑒于我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP執(zhí)行水平及質(zhì)量保證體系尚不均衡的客觀現(xiàn)實(shí)，一次性全面取消生物制品異常毒性檢查的時(shí)機(jī)和條件尚不成熟，仍存在一定監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。借鑒國(guó)際上逐步取消異常毒性檢查的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)批簽發(fā)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)企業(yè)回顧性研究數(shù)據(jù)，以及產(chǎn)品質(zhì)量情況，第十二屆藥典委員會(huì)決定在適當(dāng)范圍內(nèi)逐步對(duì)生物制品異常毒性檢查項(xiàng)進(jìn)行修訂。最終確定，在2025年版《中國(guó)藥典》三部的品種正文中仍然保留異常毒性檢查項(xiàng)，對(duì)凡例和有關(guān)總論進(jìn)行必要的修訂。

凡例的修訂

凡例是正確使用《中國(guó)藥典》的基本原則，是對(duì)品種正文、通用技術(shù)要求以及藥品質(zhì)量檢驗(yàn)和檢定中有關(guān)共性問(wèn)題的統(tǒng)一規(guī)定。故在品種正文中仍然保留異常毒性檢查項(xiàng)的背景下，首先修訂了凡例，以說(shuō)明如何執(zhí)行異常毒性檢查。

2025年版《中國(guó)藥典》三部凡例中明確：“品種正文設(shè)有異常毒性項(xiàng)目的，生產(chǎn)企業(yè)可結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果與質(zhì)量控制策略，不作為每批放行的必檢項(xiàng)目，但仍需不定期檢查?！睋?jù)此，生產(chǎn)企業(yè)可繼續(xù)把異常毒性檢查作為每批放行的必檢項(xiàng)目，也可結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果與質(zhì)量控制策略，不作為每批放行的必檢項(xiàng)目，但仍需不定期進(jìn)行檢測(cè)。如果生產(chǎn)企業(yè)擬不把異常毒性檢查作為每批放行的必檢項(xiàng)目，應(yīng)首先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如梳理歷年來(lái)制品質(zhì)量情況、GMP執(zhí)行情況、GMP檢查情況和制品批簽發(fā)情況，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行歸類分析，對(duì)可能與制品質(zhì)量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)情況進(jìn)行匯總分析；同時(shí)，要對(duì)制品的質(zhì)量控制策略進(jìn)行分析，包括但不限于原輔料、包裝材料、中間體、原液、半成品（如果有）和成品的質(zhì)控項(xiàng)目，以確認(rèn)企業(yè)現(xiàn)有的質(zhì)量控制措施在減少異常毒性檢查頻次時(shí)仍能保證制品的安全性。必要時(shí)，應(yīng)增加關(guān)鍵原輔料質(zhì)控項(xiàng)目，或設(shè)立通過(guò)其他檢測(cè)項(xiàng)目間接提示安全性風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施。制品生產(chǎn)企業(yè)需綜合上述各種因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，確定制品放行時(shí)異常毒性檢查的頻率，并確定制品放行時(shí)必須進(jìn)行異常毒性檢查的情形，尤其是各類變更后的檢查策略。

凡例中又明確：“當(dāng)發(fā)生藥學(xué)重大變更時(shí)必須檢驗(yàn)足夠批次，以確定變更后制品的安全性?！贝诵抻喴?guī)定了生物制品放行檢查時(shí)必須進(jìn)行異常毒性檢查的情形，且為保障變更后制品的安全性，要求必須檢驗(yàn)足夠批次。此外，除凡例中明確規(guī)定的情形外，各生物制品生產(chǎn)企業(yè)還可根據(jù)具體情況，另行制定其他必須進(jìn)行異常毒性檢查的情形。

最后，凡例中還明確：“如某制品本身成分屬性不適合進(jìn)行異常毒性檢查，在提供充分依據(jù)并經(jīng)過(guò)評(píng)估的基礎(chǔ)上，經(jīng)批準(zhǔn)可不做該項(xiàng)檢查。”此修訂主要是指某品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有異常毒性檢查項(xiàng)，但某企業(yè)的制品本身成分屬性（如輔料等）可能會(huì)干擾試驗(yàn)、不適合進(jìn)行異常毒性檢查，遇到此情形，經(jīng)批準(zhǔn)可不做該項(xiàng)檢查。此修訂內(nèi)容在2020年版《中國(guó)藥典》三部通則“1141異常毒性檢查法”中已有表述，2025年版《中國(guó)藥典》把此表述移至凡例中。

總論的修訂

2025年版《中國(guó)藥典》三部對(duì)收載的“人用疫苗總論”“人用重組DNA蛋白制品總論”“人用重組單克隆抗體制品總論”“人用聚乙二醇化重組蛋白及多肽制品總論”“人用基因治療制品總論”進(jìn)行了修訂，在上述總論中增加“根據(jù)制品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果或本身質(zhì)量屬性特點(diǎn)確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否設(shè)置異常毒性檢查項(xiàng)目”的表述。此修訂表明，今后相關(guān)生物制品的研發(fā)、質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)制修訂，研發(fā)者可根據(jù)每個(gè)品種的具體情況，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否有必要設(shè)置異常毒性檢查項(xiàng)目。

總體來(lái)講，本次修訂首先解決了2020年版《中國(guó)藥典》品種正文中雖列有異常毒性檢查項(xiàng)目，但個(gè)別產(chǎn)品本身質(zhì)量屬性不適合進(jìn)行該項(xiàng)檢查的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題；其次，對(duì)品種正文中仍保留異常毒性檢查的品種，既強(qiáng)調(diào)了企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量的主體責(zé)任，如在批放行檢驗(yàn)時(shí)，企業(yè)可基于自身制品的生產(chǎn)過(guò)程控制水平與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)狀況，決定是否減免該項(xiàng)檢查，在一定程度上減輕了企業(yè)放行檢驗(yàn)的負(fù)擔(dān)，也為監(jiān)督檢驗(yàn)進(jìn)行該項(xiàng)檢查提供了依據(jù)，同時(shí)還為藥品審評(píng)在安全性檢測(cè)項(xiàng)目方面與國(guó)際接軌提供了便利；最后，當(dāng)制品發(fā)生藥學(xué)重大變更時(shí)，仍要求企業(yè)必須完成足夠批次的檢驗(yàn)，以保證變更后制品的安全性。

結(jié)論

2025年版《中國(guó)藥典》三部關(guān)于異常毒性檢查的修訂，體現(xiàn)了近年來(lái)我國(guó)生物制品異常毒性檢查理念的變化，表明我國(guó)藥品監(jiān)管水平不斷提升，同時(shí)減輕了生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品放行檢查的負(fù)擔(dān)。未來(lái)，隨著我國(guó)GMP實(shí)施水平不斷提高、質(zhì)量控制措施持續(xù)完善，異常毒性檢查有望全面取消，逐步退出歷史舞臺(tái)。（國(guó)家藥典委員會(huì)供稿）

(責(zé)任編輯：劉思慧)