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今年9月，跨國(guó)藥企諾華宣布與美國(guó)生物技術(shù)公司Monte Rosa Therapeutics達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)免疫介導(dǎo)疾病的新型藥物，交易總金額高達(dá)57億美元。根據(jù)協(xié)議，Monte Rosa Therapeutics將運(yùn)用其人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)（AI/ML）驅(qū)動(dòng)的研發(fā)平臺(tái)，為靶向蛋白降解藥物（TPD）的研發(fā)提供技術(shù)支撐，后續(xù)諾華將負(fù)責(zé)相關(guān)藥物的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化。這一重磅合作，亦是近年來(lái)大型跨國(guó)藥企加速布局TPD賽道的典型縮影

TPD技術(shù)可實(shí)現(xiàn)對(duì)致病蛋白的精準(zhǔn)清除，攻克傳統(tǒng)抑制劑難以應(yīng)對(duì)的“不可成藥”靶點(diǎn)，目前已在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力。從研發(fā)靶點(diǎn)來(lái)看，當(dāng)前全球TPD藥物的研發(fā)多聚焦于Cereblon（CRBN）與Von Hippel-Lindau（VHL）兩大核心E3泛素連接酶。其中，CRBN靶點(diǎn)的研發(fā)應(yīng)用源于沙利度胺——這款曾因嚴(yán)重致畸性退市的藥物，后被發(fā)現(xiàn)具有抗血管生成與抗炎活性，其衍生物來(lái)那度胺等免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）已獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤治療，為基于CRBN E3連接酶的蛋白降解劑研發(fā)奠定了臨床基礎(chǔ)。此外，因配體成熟、研發(fā)案例豐富，CRBN已成為分子膠降解劑和多數(shù)靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）的首選靶點(diǎn)。而VHL作為經(jīng)典腫瘤抑制基因，其突變與VHL綜合征（一種以多器官囊腫及良惡性腫瘤為特征的罕見(jiàn)?。┟芮邢嚓P(guān)，近年來(lái)也在實(shí)體瘤領(lǐng)域的TPD藥物研發(fā)中成為重點(diǎn)發(fā)力方向。

從機(jī)制突破到臨床驗(yàn)證

TPD展現(xiàn)巨大應(yīng)用潛力

TPD技術(shù)的突破性優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在三方面：一是打破“不可成藥”靶點(diǎn)限制，據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)，約80%的人類(lèi)蛋白質(zhì)缺乏傳統(tǒng)藥物抑制所需的結(jié)合位點(diǎn)，而TPD藥物可通過(guò)同時(shí)結(jié)合E3連接酶與靶蛋白，招募細(xì)胞降解系統(tǒng)來(lái)降解這些靶點(diǎn)，無(wú)須依賴活性位點(diǎn)抑制；二是催化效率高，單個(gè)TPD藥物分子可循環(huán)誘導(dǎo)多個(gè)靶蛋白降解，低濃度即可起效，可減少因高劑量用藥引發(fā)的脫靶效應(yīng)；三是結(jié)合親和力優(yōu)異，例如CRBN配體與VHL配體均具備高親和力，且兩者在人體組織中廣泛表達(dá)，為T(mén)PD藥物在多疾病領(lǐng)域應(yīng)用提供了可能。

此外，從基因必要性來(lái)看，CRBN在1070個(gè)癌細(xì)胞系中被歸為非必要基因，而VHL在935個(gè)癌細(xì)胞系中被歸為必要基因，這一差異化特征為不同腫瘤類(lèi)型的靶向治療方案設(shè)計(jì)提供了分子生物學(xué)依據(jù)。

TPD藥物的作用機(jī)制普遍適用于各種疾病。當(dāng)前，靶向CRBN和VHL的TPD藥物研發(fā)管線在重大疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力。在腫瘤治療領(lǐng)域，靶向CRBN以降解I KZF1/3蛋白的藥物，為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療帶來(lái)突破性進(jìn)展；靶向VHL介導(dǎo)HIF-α降解的藥物，則為乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等實(shí)體瘤提供了全新治療方向。在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，靶向CRBN的蛋白降解劑在清除阿爾茨海默病相關(guān)t au蛋白和帕金森病相關(guān)α-突觸核蛋白聚集物等方面的研發(fā)取得積極進(jìn)展，為攻克這類(lèi)難治性疾病開(kāi)辟了新路徑。

根據(jù)Cortellis藥物早期研發(fā)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，當(dāng)前全球靶向CRBN與VHL的在研TPD藥物已超20款，研發(fā)類(lèi)型以PROTAC和分子膠為主。其中，靶向CRBN的PROTAC藥物ARV-471（針對(duì)ER+/HER2-晚期乳腺癌適應(yīng)證）已于今年8月正式向美國(guó)FDA提交新藥上市申請(qǐng)。此外，多款靶向BRD4等轉(zhuǎn)錄因子的VHL依賴性TPD藥物，正處于臨床早期研發(fā)階段，TPD技術(shù)的臨床應(yīng)用潛力持續(xù)釋放。

在安全性方面，傳統(tǒng)CRBN抑制劑與雌激素受體抑制劑在臨床應(yīng)用中常伴隨較高的毒性反應(yīng)與不良事件發(fā)生率。而以ARV-471為代表的新型TPD藥物，其整體安全性與患者耐受性均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物，為提高患者的治療依從性與長(zhǎng)期獲益提供了重要保障。

跨國(guó)藥企豪擲重金

TPD賽道競(jìng)爭(zhēng)激烈

面對(duì)TPD技術(shù)的巨大臨床轉(zhuǎn)化與市場(chǎng)潛力，全球制藥巨頭正通過(guò)戰(zhàn)略合作、收并購(gòu)等方式加速賽道布局，產(chǎn)業(yè)格局呈現(xiàn)差異化競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。

在CRBN靶點(diǎn)研究方面，輝瑞憑借前瞻性合作搶占先發(fā)優(yōu)勢(shì)，在靶向CRBN的降解劑研發(fā)進(jìn)展上處于第一梯隊(duì)。2021年7月，輝瑞斥資20億美元與美國(guó)生物制藥公司Arvinas達(dá)成深度合作，全力推進(jìn)ARV-471的研發(fā)進(jìn)程。如今，該藥憑借優(yōu)異的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)成功向美國(guó)FDA提交了新藥上市申請(qǐng)，成為該領(lǐng)域的領(lǐng)跑者。

百時(shí)美施貴寶（BMS）也選擇深耕CRBN賽道，其核心產(chǎn)品來(lái)那度胺可通過(guò)選擇性降解IKZF1和IKZF3蛋白，為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供關(guān)鍵方案；同時(shí)，BMS還與德國(guó)藥物研發(fā)公司Evotec展開(kāi)合作，依托Evotec的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)與AI研發(fā)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)TPD藥物研發(fā)效率的全面提升。

在VHL靶點(diǎn)研究方面，拜耳通過(guò)重磅收購(gòu)快速切入賽道。2021年8月，拜耳以20億美元完成對(duì)美國(guó)生物制藥公司Vividion Therapeutics的收購(gòu)，將其成熟的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)收入囊中，專(zhuān)注于通過(guò)VHL等E3連接酶破解“不可成藥”靶點(diǎn)。德國(guó)默克則聚焦VHL配體的專(zhuān)項(xiàng)開(kāi)發(fā)，針對(duì)性布局缺氧相關(guān)通路的PROTAC藥物，形成差異化的技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)壁壘。

值得關(guān)注的是，諾華通過(guò)多維度合作構(gòu)建起多元化的TPD藥物研發(fā)管線。2021年11月，諾華與英國(guó)生物制藥公司Dunad Therapeutics達(dá)成11.4億歐元的戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)包含CRBN靶點(diǎn)在內(nèi)的口服蛋白降解劑。2024年10月，諾華又與Monte Rosa Therapeutics聯(lián)手，推進(jìn)靶向CRBN的分子膠降解劑（如MRT-6160）的研發(fā)；2025年9月，雙方再度達(dá)成合作，共同攻堅(jiān)免疫介導(dǎo)疾病領(lǐng)域的新型蛋白降解劑。

據(jù)行業(yè)權(quán)威預(yù)測(cè)，2025年全球至少有15款TPD候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，這一領(lǐng)域已成為制藥巨頭爭(zhēng)奪“首創(chuàng)分子”優(yōu)勢(shì)、搶占高需求治療市場(chǎng)的戰(zhàn)略核心。未來(lái)，隨著技術(shù)迭代與管線成熟，全球制藥產(chǎn)業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)格局或?qū)⒈恢厮?。（科睿唯安供稿?/p>

(責(zé)任編輯：劉思慧)