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　　賦予海南經(jīng)濟特區(qū)改革開放新的使命，是習(xí)近平總書記親自謀劃、部署和推動的重大國家戰(zhàn)略。為深入貫徹習(xí)近平總書記在慶祝海南建省辦經(jīng)濟特區(qū)30周年大會上的重要講話精神，落實《中共中央國務(wù)院關(guān)于支持海南全面深化改革開放的指導(dǎo)意見》（中發(fā)〔2018〕12號）要求，高標(biāo)準(zhǔn)高質(zhì)量建設(shè)海南自貿(mào)區(qū)（港），根據(jù)2019年4月22日召開的推進海南全面深化改革開放領(lǐng)導(dǎo)小組第二次全體會議精神，充分發(fā)揮海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱先行區(qū)）先行先試作用，研究建立臨床真實世界數(shù)據(jù)（RWD）相關(guān)技術(shù)規(guī)范和管理制度，探索實踐將先行區(qū)臨床真實世界數(shù)據(jù)用于藥品、醫(yī)療器械注冊，縮短上市時間，為全國藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，提速全球創(chuàng)新產(chǎn)品在我國臨床使用的可及性，提供新的解決途徑。

　　政策支持樂城先行

　　2018年4月，國務(wù)院決定在先行區(qū)暫停實施《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第十一條第二款的規(guī)定，對先行區(qū)內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)臨床急需且在我國尚無同品種產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊的醫(yī)療器械，由海南省人民政府實施進口批準(zhǔn)，在指定醫(yī)療機構(gòu)使用。同年12月21日，國務(wù)院決定在先行區(qū)暫時調(diào)整實施《中華人民共和國藥品管理法實施條例》第三十六條的規(guī)定，對先行區(qū)內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)因臨床急需進口少量藥品（不含疫苗）的申請，由海南省人民政府實施審批。

　　國務(wù)院關(guān)于這兩項法規(guī)條款的調(diào)整，賦予了先行區(qū)醫(yī)療機構(gòu)經(jīng)海南省政府審批，可以有條件地使用未經(jīng)我國注冊、臨床急需的進口藥品和醫(yī)療器械，為在先行區(qū)內(nèi)開展臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作提供了政策基礎(chǔ)。

　　先行區(qū)臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作（簡稱試點工作），是指在先行區(qū)對未經(jīng)中國注冊、臨床急需的進口藥械產(chǎn)品，在真實臨床環(huán)境下使用產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，通過科學(xué)地研究設(shè)計、嚴格地數(shù)據(jù)采集、高效地信息處理、正確地統(tǒng)計分析及多維度地結(jié)果評價，用于加快其在中國注冊的探索與實踐。

　　先行區(qū)試點工作與以往的真實世界研究工作不同，它不是被動地接收和使用真實臨床環(huán)境中已經(jīng)產(chǎn)生的既有數(shù)據(jù)，而是根據(jù)中國現(xiàn)行注冊審評的要求，對部分臨床急需、未經(jīng)注冊的進口藥械在先行區(qū)臨床應(yīng)用，根據(jù)品種特點和要達到的審評審批目的，以及國外既有的臨床研究資料，按照真實世界研究（RWS）設(shè)計的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)RWD收集系統(tǒng)，以進行有效的數(shù)據(jù)收集。

　　新方法學(xué)面臨挑戰(zhàn)

　　臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作是一項有別于傳統(tǒng)臨床試驗的新方法學(xué)，是開發(fā)不同于既有審評模式的新工具的探索，鑒于現(xiàn)階段試點研究的主要目標(biāo)是將臨床真實世界數(shù)據(jù)用于注冊，其核心問題是：RWD和其生成的真實世界證據(jù)（RWE）的質(zhì)量是否滿足上市前的審評要求，即RWD和RWE的質(zhì)量能否確保藥械產(chǎn)品的安全性與有效性。

　　來自真實臨床環(huán)境的數(shù)據(jù)，由于其固有的患者病情限定較寬泛、依從性不均一、合并用藥和用械操作差異、覆蓋人群廣、樣本量大等特性，以及其在轉(zhuǎn)化為證據(jù)過程中有別于傳統(tǒng)臨床試驗的研究方法，在技術(shù)層面上，需要解決四個方面的挑戰(zhàn)。

　　一是數(shù)據(jù)質(zhì)量。如RWD是否準(zhǔn)確、完整、范圍恰當(dāng)，如何建立科學(xué)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和收集方法，以確保所收集數(shù)據(jù)的可靠性和相關(guān)性，如何將不同部門的數(shù)據(jù)進行有效整合利用。

　　二是研究方法。如將RWD轉(zhuǎn)化為RWE的研究設(shè)計是否科學(xué)可靠，即對RWD最后的分析結(jié)果是否真實反映產(chǎn)品治療效果，用于生成RWE的研究設(shè)計能否提供充分的科學(xué)證據(jù)以支持審批。

　　三是證據(jù)充分性。如果數(shù)據(jù)質(zhì)量有保證、研究方法科學(xué)可靠，其結(jié)果是否足以確保審評產(chǎn)品的安全性與有效性。如果不夠充分，該如何解決，作為補充證據(jù)還是有條件批準(zhǔn)上市。

　　四是研究過程是否符合國家藥品監(jiān)管局的監(jiān)管和技術(shù)要求，包括倫理問題、知情同意、數(shù)據(jù)可溯源性和可靠性等。

　　解決好上述問題，需要政府部門（藥品監(jiān)管、衛(wèi)生、醫(yī)保、大數(shù)據(jù)部門等）、學(xué)術(shù)界（循證醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)）、醫(yī)療界（醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)護人員）、產(chǎn)業(yè)界（研發(fā)機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、代理商）等各相關(guān)方的積極參與和密切配合，尤其需要國家層面對數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、臨床研究方法、注冊與上市后監(jiān)管法規(guī)和政策調(diào)整等方面給予指導(dǎo)和推動，也需要海南省人民政府在技術(shù)機構(gòu)和技術(shù)人員配備上予以保障。

　　落地尚需多維發(fā)力

　　為解決上述挑戰(zhàn)，結(jié)合先行區(qū)試點工作的特點，針對試點工作的實現(xiàn)路徑提出以下初步設(shè)想。由于其是現(xiàn)行審評審批制度改革中一項新方法、新工具的探索，可能需要根據(jù)實際情況，調(diào)整或修改現(xiàn)行的一些法規(guī)或機制。

　　遴選試點品種　根據(jù)以下原則，從先行區(qū)內(nèi)使用的臨床急需進口藥品和醫(yī)療器械各遴選品種開始試點工作：①能確保在先行區(qū)醫(yī)院開展足夠數(shù)量的新產(chǎn)品應(yīng)用病例，滿足開展同期注冊登記研究要求；②易于隨訪，觀察時間窗口較短；③其RWD易獲得；④臨床可操作，即先行區(qū)內(nèi)醫(yī)院具備使用該品種的條件；⑤前期建議選擇風(fēng)險較低且易于評價的品種等。

　　臨床研究方法設(shè)計　由于先行區(qū)使用的臨床急需進口藥品醫(yī)療器械為已在境外批準(zhǔn)上市并獲得成功臨床應(yīng)用經(jīng)驗的產(chǎn)品，已經(jīng)存在境外臨床數(shù)據(jù)，對于有較豐富的既往證據(jù)資料的產(chǎn)品，可優(yōu)先考慮采用在先行區(qū)開展的RWS作為國內(nèi)上市的證據(jù)補充。

　　在先行區(qū)試點應(yīng)用的品種是國內(nèi)未經(jīng)注冊、國外已批準(zhǔn)上市的藥品和醫(yī)療器械，吸引了急需此類品種的就醫(yī)患者。因此，在先行區(qū)醫(yī)院難以采用同期內(nèi)部對照進行隨機分組的實用性臨床試驗，可以采用非隨機單臂試驗設(shè)計，并以先行區(qū)外同期開展的外部品種的登記數(shù)據(jù)作為對照。采用外部對照需注意考慮目標(biāo)人群的異質(zhì)性和可比性對RWE的影響。研究設(shè)計需要考慮收集各種影響因果推論的混雜變量，統(tǒng)計分析時盡量校正混雜因素影響，滿足品種注冊時對RWE的要求。

　　制定RWD采集標(biāo)準(zhǔn)　根據(jù)具體產(chǎn)品和注冊要求，在研究方案中明確定義RWD收集范圍和數(shù)據(jù)格式與標(biāo)準(zhǔn)，以便日后盡量讓計算機系統(tǒng)根據(jù)研究目的針對源數(shù)據(jù)進行整理。為了滿足品種治療效應(yīng)的因果推斷分析要求，RWD的采集范圍至少應(yīng)包含但不限于以下信息：藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)品識別信息、患者基線數(shù)據(jù)、伴隨治療信息、療效和安全性數(shù)據(jù)、隨訪信息，以及數(shù)據(jù)收集的時間等。

　　探索新的高效、可靠的數(shù)據(jù)采集模式　試點工作所收集的數(shù)據(jù)，既有臨床治療數(shù)據(jù)，也有臨床研究數(shù)據(jù)，為保障臨床研究數(shù)據(jù)收集的完整性、準(zhǔn)確性、一致性及可溯源性，建議在與醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)對接、研究數(shù)據(jù)管理信息系統(tǒng)建設(shè)、研究數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)管理工作流程等方面制定全面的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。

　　建議在醫(yī)院信息系統(tǒng)之外，建立臨床研究源數(shù)據(jù)集成管理平臺，集成新品種開展RWS需要的所有RWD源數(shù)據(jù)，探索新的高效、可靠的數(shù)據(jù)采集模式，盡量利用信息技術(shù)自動或半自動對數(shù)據(jù)清理和研究數(shù)據(jù)的格式轉(zhuǎn)化與數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，滿足注冊申報對臨床研究數(shù)據(jù)溯源核查的要求。

　　統(tǒng)計分析　統(tǒng)計分析應(yīng)預(yù)先制定統(tǒng)計分析計劃，協(xié)變量調(diào)整、缺失數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計模型擬合分析等均應(yīng)有事先規(guī)定。對于擬開展的亞組分析和敏感性分析也應(yīng)有預(yù)先考慮。在最終分析結(jié)果中應(yīng)對事后探索性分析與計劃內(nèi)的分析內(nèi)容加以區(qū)分。

　　倫理審查與個人信息保護　先行區(qū)試點工作屬于臨床研究的范疇，有必要按照通行的臨床研究倫理審查原則和方法對其倫理學(xué)問題進行評價，即依據(jù)《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》進行倫理審批，對患者（即研究對象）也需規(guī)范地進行知情同意并要求其簽署書面知情書。如果部分RWD收集難以簽署知情同意書，研究使用這些數(shù)據(jù)需要獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

　　對收集個體的個人身份、聯(lián)系方式、疾病診斷、治療、結(jié)局評價等個人隱私相關(guān)信息，應(yīng)采取通過設(shè)定讀取權(quán)限、脫敏化方法、數(shù)據(jù)安全防護等措施保護個體隱私。

　　臨床研究方案需在研究開始前獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，同時研究方案也需在中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)上注冊，研究過程中的方案修正也需要上報倫理委員會備案。

　　選擇適當(dāng)?shù)膶徳u方式　先行區(qū)使用的臨床急需進口藥品醫(yī)療器械為已在境外批準(zhǔn)上市并獲得成功臨床應(yīng)用經(jīng)驗的產(chǎn)品，已經(jīng)存在境外臨床試驗數(shù)據(jù)和/ 或臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)申請在中國進口注冊時，若境外臨床試驗數(shù)據(jù)可滿足中國注冊要求，僅在其外推至中國人群時可能受到境內(nèi)外人群、醫(yī)療實踐等差異影響時，可基于先行區(qū)臨床數(shù)據(jù)開展橋接試驗；若境外臨床試驗數(shù)據(jù)未全部滿足中國注冊要求，略有欠缺，先行區(qū)臨床數(shù)據(jù)可考慮作為對境外臨床試驗數(shù)據(jù)的補充。

　　接受來自真實世界臨床數(shù)據(jù)及其證據(jù)進行產(chǎn)品的注冊，是對我國現(xiàn)行的審評審批方法、機制的一種挑戰(zhàn)，需要從國家層面進行論證和征求多方面的意見。在利用RWE促進藥品醫(yī)療器械有效性審批的過程中，建議從研究設(shè)計、數(shù)據(jù)質(zhì)量、實施情況三方面對RWE的質(zhì)量進行審評。對于研究樣本量較少，又符合急需品種需求的，可以結(jié)合已有臨床研究有效性證據(jù)考慮有條件批準(zhǔn)上市，要求企業(yè)開展上市后的RWS，以獲得更多的RWD補充品種注冊要求的RWE。

　　為落實海南省省長沈曉明關(guān)于RWS相關(guān)工作要求，海南省藥品監(jiān)管局于2019年3月成立了“321專項工作辦公室”，制定工作制度，建立工作機制，明確工作計劃，推進建立與國家藥品監(jiān)督管理局、中國循證醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)、樂城先行區(qū)超級醫(yī)院臨床專家團隊、相關(guān)產(chǎn)品企業(yè)“五位一體”的研究溝通工作體系。日前已將海南省《臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作實施方案》上報國家藥品監(jiān)督管理局，著力推進樂城先行區(qū)RWD數(shù)據(jù)庫平臺搭建、標(biāo)準(zhǔn)化字典建立、品種遴選、專家工作組組建等基礎(chǔ)性工作。

　　【本文摘編自符祝高國彪林尤海.臨床真實世界數(shù)據(jù)用于藥品醫(yī)療器械審評審批的探索——海南樂城先行區(qū)的實踐[J].中國食品藥品監(jiān)管.2019.6（185）：4-9】

　　相關(guān)鏈接：

　　真實世界數(shù)據(jù)

　　美國《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（FD&C Act）第505F（b）條將真實世界證據(jù)（Real World Evidence，簡稱RWE）定義為“來源于傳統(tǒng)臨床試驗以外的，關(guān)于藥物使用或潛在獲益或風(fēng)險的數(shù)據(jù)”。FDA在《使用真實世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》《真實世界證據(jù)計劃框架》中將真實世界數(shù)據(jù)（Real World Data，簡稱RWD）定義為“是指從各種來源常規(guī)收集的與患者健康狀況和／或醫(yī)療服務(wù)相關(guān)的數(shù)據(jù)”，將真實世界證據(jù)（RWE）定義為“是指通過分析RWD得出的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用以及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)”。

　　綜上可見，RWD最大特點是有別于傳統(tǒng)的臨床試驗數(shù)據(jù)，其數(shù)據(jù)來源于真實的臨床環(huán)境，包括：電子健康檔案數(shù)據(jù)、電子病例數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、產(chǎn)品和疾病登記的數(shù)據(jù)、患者產(chǎn)生數(shù)據(jù)（包括家用環(huán)境）、其他健康檢測（如移動設(shè)備）的數(shù)據(jù)等。真實世界研究（Real World Study，簡稱RWS）是指“在真實臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下，獲取多種數(shù)據(jù)，從而評價某種治療措施對患者健康真實影響的研究”。1993年，Kaplan等首次以發(fā)表論文的形式明確提出了RWS的概念，最近10余年來RWS逐漸興起。尤其是2016年底，美國國會公布的《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century  Cures Act）提出將采用RWS產(chǎn)生的證據(jù)用于藥品及醫(yī)療器械的審批，引起臨床研究和醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的極大關(guān)注。

　　隨機對照試驗（Randomized Control Trial，簡稱RCT）是產(chǎn)生循證醫(yī)學(xué)高級證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)，是評價藥品和醫(yī)療器械效應(yīng)（安全性和有效性）的基石。但在進行RCT研究的過程中，研究者往往會篩選出臨床表現(xiàn)典型且同質(zhì)性高的患者群體，并對干預(yù)措施和時間進行特殊化。這些舉措不利于RCT研究結(jié)果的外推。而RWS可以在真實臨床環(huán)境下評估治療措施對患者健康的影響，如真實體現(xiàn)藥品或醫(yī)療器械的實際使用效果，而非傳統(tǒng)臨床試驗中顯示的效力，可以為藥品和醫(yī)療器械有效性和安全性提供有力的補充。

　　大數(shù)據(jù)和人工智能的高速發(fā)展，在技術(shù)方面為RWD/RWE的應(yīng)用提供了實現(xiàn)可能，在各國醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的政府部門及科研人員中正在掀起探索RWD/RWE在臨床效果和監(jiān)管政策方面應(yīng)用的熱潮。

　　真實世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用與發(fā)展

　　在藥械監(jiān)管歷史上，大多數(shù)國家在使用RWD來評價產(chǎn)品的安全性方面有較長的歷史和相對豐富的經(jīng)驗，如美國的前哨系統(tǒng)和中國的藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測系統(tǒng)，都是利用RWD來進一步監(jiān)測與評價產(chǎn)品上市后的安全性。但利用RWD評價產(chǎn)品的有效性依然是一個需要探索的領(lǐng)域，美國FDA將其用于產(chǎn)品上市審批的例子僅有兩個：一個是應(yīng)用RWD作為歷史對照組的研究，促使FDA在2014 年加速批準(zhǔn)博納吐單抗（Blinatumomab）上市；另一個是2019年4月基于哌柏西利（Ibrance）上市后在真實世界中的男性乳腺癌患者用藥數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)其新適應(yīng)證的補充申請。

　　為推進將RWD用于有效性監(jiān)管決策方面的研究與探索，美國國會在2016年12月通過的《21世紀(jì)治愈法案》要求FDA開展研究，使用真實世界證據(jù)以支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，并頒布相關(guān)指南，以加快醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)。2017年美國FDA發(fā)布了《將真實世界證據(jù)用于支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、2018年發(fā)布了藥品和生物制品方面的《FDA真實世界證據(jù)計劃框架》，為使用RWD/RWE在評價藥品醫(yī)療器械有效性方面的探索規(guī)劃了框架式的路徑圖，但在具體的操作指南和實施細節(jié)等方面依然需要進行大量的研究工作。

　　2019年4月底，國家藥品監(jiān)管局啟動實施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃，把“將真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價的方法學(xué)研究”列為首批9個行動計劃項目中的一項，標(biāo)志著中國藥品監(jiān)管部門正式啟動將RWD/RWE用于審評審批方面的探索與研究。

　　2019年5月29日，國家藥品監(jiān)管局藥品審評中心公開征求關(guān)于《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》的意見，旨在促進各方對真實世界證據(jù)的理解，探討其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用場景，探究其評價原則。

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