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　　生物制品分段生產(chǎn)，是指將生物制品生產(chǎn)工序的各環(huán)節(jié)進(jìn)行劃分，通過(guò)委托或者集團(tuán)內(nèi)協(xié)作的方式分階段組織生產(chǎn)，主要為原液和制劑分開(kāi)委托生產(chǎn)，也包括其他情形，多見(jiàn)于單抗類(lèi)、抗體偶聯(lián)（ADC）類(lèi)等產(chǎn)品。根據(jù)實(shí)際需要，分段生產(chǎn)的形式較多，包括境內(nèi)分段和跨境分段，境內(nèi)分段又可分為同?。ㄊ校┓侄魏涂缡。ㄊ校┓侄危钟腥思瓤赡茉诰硟?nèi)，也可能在境外?？傮w上，生物制品分段生產(chǎn)在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)具有一定的普遍性，但基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等多方面原因，在我國(guó)并未推行。

　　隨著藥品上市許可持有人制度在我國(guó)的深入實(shí)施，以及推動(dòng)高水平對(duì)外開(kāi)放、融入國(guó)際生物醫(yī)藥供應(yīng)鏈的步伐不斷邁進(jìn)，生物制品分段生產(chǎn)迎來(lái)了試點(diǎn)契機(jī)。從產(chǎn)業(yè)需求來(lái)看，基于優(yōu)化資源配置、強(qiáng)化專(zhuān)業(yè)化分工、提升供應(yīng)鏈響應(yīng)速度等因素考慮，部分生物制藥公司尤其是外資企業(yè)迫切希望我國(guó)藥品生產(chǎn)方式能與國(guó)際接軌，盡早實(shí)現(xiàn)分段生產(chǎn)模式。從政策導(dǎo)向來(lái)看，國(guó)家層面關(guān)于支持上海加快“五個(gè)中心”建設(shè)的相關(guān)文件和新一輪生物醫(yī)藥“上海方案”，均提出要探索生物制品分段生產(chǎn)模式的可行性，并列為先行先試的重點(diǎn)改革舉措。

　　正是基于上述行業(yè)訴求和政策導(dǎo)向，上海市藥監(jiān)局在國(guó)家藥監(jiān)局的指導(dǎo)下勇挑重?fù)?dān)、先行先試，成立工作專(zhuān)班，開(kāi)展專(zhuān)項(xiàng)課題研究，制定上海市試點(diǎn)方案和監(jiān)管方案，高標(biāo)準(zhǔn)遴選試點(diǎn)項(xiàng)目，在國(guó)內(nèi)率先探索推進(jìn)生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作，成功推進(jìn)我國(guó)首個(gè)跨?。ㄊ校┓侄紊a(chǎn)試點(diǎn)品種注射用維拉苷酶β（商品名：戈芮寧）獲批上市，并助力羅氏、第一三共在滬新增投資30多億元新建跨境分段生產(chǎn)項(xiàng)目，試點(diǎn)取得階段性成果。

　　案例解析

　　2025年5月13日，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注射用維拉苷酶β上市，適用于12歲及以上青少年和成人I型和Ⅲ型戈謝病患者的長(zhǎng)期酶替代治療，標(biāo)志著我國(guó)在生物制品分段生產(chǎn)領(lǐng)域邁出重要一步。該品種的持有人是北?？党桑ㄉ虾＃┥锟萍加邢薰荆ㄒ韵潞?jiǎn)稱(chēng)北?？党桑?，原液委托上海藥明生物技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)上海藥明）生產(chǎn)，制劑委托無(wú)錫藥明生物技術(shù)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)無(wú)錫藥明）生產(chǎn)。

　?。ㄒ唬┰圏c(diǎn)品種和企業(yè)特點(diǎn)

　　上海市藥監(jiān)局將注射用維拉苷酶β納入試點(diǎn)范圍，主要基于以下考慮：一是該品種為北?？党勺灾餮邪l(fā)的1類(lèi)創(chuàng)新生物制品，用于罕見(jiàn)病戈謝病患者的治療，是國(guó)內(nèi)目前唯一一款自主研發(fā)的罕見(jiàn)病酶替代療法藥物，同時(shí)具備自主研發(fā)、創(chuàng)新性和臨床急需的三大特點(diǎn)；二是該品種在IND申報(bào)時(shí)，原液和制劑采用分段生產(chǎn)模式，從申報(bào)臨床研究至申報(bào)上市，生產(chǎn)規(guī)模保持不變，未引入重大工藝變更，產(chǎn)品質(zhì)量可控，采用分段生產(chǎn)模式進(jìn)行上市注冊(cè)申報(bào)，可以加快上市進(jìn)程，盡早惠及我國(guó)罕見(jiàn)病患者；三是該品種原液受托方上海藥明與制劑受托方無(wú)錫藥明隸屬于同一集團(tuán)公司，具備統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系。另外，在新冠疫情防控時(shí)期，上海藥明、無(wú)錫藥明分別是中和抗體羅米司韋單抗注射液原液和制劑的受托生產(chǎn)企業(yè)，積累了分段生產(chǎn)質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。試點(diǎn)品種和試點(diǎn)企業(yè)均符合國(guó)家藥監(jiān)局《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》的相關(guān)要求。

　　（二）試點(diǎn)項(xiàng)目專(zhuān)家評(píng)估

　　為確保注射用維拉苷酶β試點(diǎn)項(xiàng)目安全可靠，上海市藥監(jiān)局高度重視試點(diǎn)項(xiàng)目專(zhuān)家評(píng)估工作?？紤]到該品種系長(zhǎng)三角區(qū)域內(nèi)跨?。ㄊ校┓侄紊a(chǎn)，上海市藥監(jiān)局基于《長(zhǎng)三角藥品跨省委托生產(chǎn)協(xié)同監(jiān)管合作備忘錄》，積極會(huì)同江蘇省藥監(jiān)局組織開(kāi)展注射用維拉苷酶β分段生產(chǎn)試點(diǎn)專(zhuān)家評(píng)估。重點(diǎn)評(píng)估的內(nèi)容包括：持有人主體責(zé)任細(xì)化落實(shí)情況，包括機(jī)構(gòu)和人員、質(zhì)量管理體系、委托生產(chǎn)管理、共線生產(chǎn)管理、委托運(yùn)輸和委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品放行管理等；產(chǎn)品穩(wěn)定性及工藝穩(wěn)定性情況，包括原液穩(wěn)定性、制劑穩(wěn)定性、工藝穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，重點(diǎn)關(guān)注原液長(zhǎng)距離冷鏈運(yùn)輸驗(yàn)證可靠性；質(zhì)控分析方法轉(zhuǎn)移情況，包括原液和制劑質(zhì)控、原液接收質(zhì)控等；分段中間產(chǎn)品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，包括原液入廠接受檢驗(yàn)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定等，要求原液在入廠時(shí)要進(jìn)行關(guān)鍵指標(biāo)檢驗(yàn)，合格后經(jīng)持有人和受托雙方審核后才能放行使用；屬地監(jiān)管責(zé)任細(xì)化落實(shí)情況，包括持有人管理、受托方管理、監(jiān)督檢查、監(jiān)督抽檢、藥物警戒等舉措。

　?。ㄈ┛缡。ㄊ校﹨f(xié)同監(jiān)管

　　生物制品的跨省分段生產(chǎn)，需要涉及省份藥監(jiān)部門(mén)加強(qiáng)監(jiān)管協(xié)同，共同防范其質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)。因此，上海市藥監(jiān)局會(huì)同江蘇省藥監(jiān)局研究制定了注射用維拉苷酶β監(jiān)管方案。方案明確上海市藥監(jiān)局負(fù)責(zé)對(duì)持有人的日常監(jiān)管和對(duì)注射用維拉苷酶β的監(jiān)督檢查和抽檢，并加強(qiáng)對(duì)上海藥明受托生產(chǎn)原液的日常監(jiān)管，將試點(diǎn)企業(yè)和品種納入重點(diǎn)監(jiān)管范圍、重點(diǎn)監(jiān)測(cè)名單和列入季度風(fēng)險(xiǎn)會(huì)商，考慮在關(guān)鍵工序生產(chǎn)時(shí)開(kāi)展派駐檢查；江蘇省藥監(jiān)局加強(qiáng)對(duì)無(wú)錫藥明受托生產(chǎn)制劑的日常監(jiān)管，并配合上海市藥監(jiān)局對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)和受托生產(chǎn)品種開(kāi)展檢查和抽檢。同時(shí)，上海市藥監(jiān)局和江蘇省藥監(jiān)局加強(qiáng)監(jiān)管協(xié)同和信息互通，督促各方落實(shí)法定義務(wù)和協(xié)議約定義務(wù)，共同保障試點(diǎn)品種的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。此外，受?chē)?guó)家藥監(jiān)局核查中心的委托，上海市藥監(jiān)局組織起草了我國(guó)《生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》，對(duì)分段生產(chǎn)重點(diǎn)檢查項(xiàng)目如統(tǒng)一質(zhì)量體系、原液運(yùn)輸驗(yàn)證等提出具體要求。

　　相關(guān)思考

　　關(guān)于生物制品分段生產(chǎn)，業(yè)內(nèi)還存在不少討論和疑問(wèn)，上海市藥監(jiān)局結(jié)合試點(diǎn)實(shí)踐和科學(xué)研究，主要有以下思考：

　　（一）關(guān)于分段生產(chǎn)概念的理解

　　生物制品分段生產(chǎn)是通過(guò)委托或者集團(tuán)內(nèi)協(xié)作的方式分階段組織生產(chǎn)，這里的生產(chǎn)企業(yè)是指兩家或多家具有獨(dú)立法人的不同主體，同一主體在同一?。ㄊ校┹爡^(qū)內(nèi)的不同生產(chǎn)基地不視為通常所說(shuō)的分段生產(chǎn)。比如某企業(yè)在上海市內(nèi)有兩個(gè)生產(chǎn)基地A和B，企業(yè)在A基地生產(chǎn)原液，在B基地生產(chǎn)制劑，這不屬于分段生產(chǎn)試點(diǎn)的情形，主要考慮A、B兩個(gè)基地屬于同一企業(yè)同一管理體系，責(zé)任主體只有一個(gè)。

　　（二）關(guān)于統(tǒng)一質(zhì)量體系的理解

　　《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》要求，持有人及分段生產(chǎn)的相關(guān)受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)執(zhí)行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系。這里強(qiáng)調(diào)的是統(tǒng)一，并非同一，主要是要求持有人與相關(guān)受托方在藥品質(zhì)量管理上能夠有效銜接，避免因質(zhì)量體系差異、信息溝通不暢而出現(xiàn)“各自為政”的情況。結(jié)合業(yè)內(nèi)專(zhuān)家研究共識(shí)，持有人建立統(tǒng)一質(zhì)量管理體系應(yīng)重點(diǎn)考慮以下八個(gè)方面：統(tǒng)一供應(yīng)商管理、統(tǒng)一技術(shù)轉(zhuǎn)移和工藝驗(yàn)證、統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程、統(tǒng)一質(zhì)量事件管理（包括變更、偏差、超限、共線生產(chǎn)、清潔驗(yàn)證等）、統(tǒng)一放行（包括各分段工序的生產(chǎn)放行及持有人審核、制劑上市放行）、統(tǒng)一內(nèi)審、統(tǒng)一報(bào)告管理（包括年度報(bào)告、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告、重大安全事件報(bào)告等）、統(tǒng)一信息化管理。關(guān)于統(tǒng)一信息化管理，可通過(guò)集團(tuán)內(nèi)共用的質(zhì)量管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)信息互聯(lián)互通，也可考慮持有人自建系統(tǒng)或協(xié)商受托方開(kāi)放系統(tǒng)使用權(quán)限。

　?。ㄈ╆P(guān)于三年以上商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的理解

　　《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》要求，參加試點(diǎn)工作的受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備完善的藥品質(zhì)量保證體系，具有三年以上生物制品商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。提出三年以上商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，更多的是希望和要求受托生產(chǎn)企業(yè)具備保障生物制品質(zhì)量安全可控的能力和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于集團(tuán)內(nèi)新建全資子公司，如果集團(tuán)公司原本是成熟的生物制品生產(chǎn)企業(yè)，具備三年以上自產(chǎn)或受托生產(chǎn)生物制品的經(jīng)驗(yàn)，集團(tuán)公司的質(zhì)量管理體系能夠有效覆蓋新建全資子公司，基于具體風(fēng)險(xiǎn)研判和科學(xué)監(jiān)管，藥品監(jiān)管部門(mén)宜對(duì)此類(lèi)新建全資子公司予以支持。

　?。ㄋ模╆P(guān)于ADC藥品小分子納入試點(diǎn)的理解

　　根據(jù)2024年11月國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《抗體偶聯(lián)藥物分段生產(chǎn)試點(diǎn)注冊(cè)申報(bào)技術(shù)要求》，ADC產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復(fù)雜且易受多種因素影響……，上游生產(chǎn)工藝中間產(chǎn)品（如小分子、原液）質(zhì)量屬性差異可能會(huì)影響后續(xù)工藝或ADC原液/制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。因此，需要針對(duì)ADC產(chǎn)品的分段生產(chǎn)開(kāi)展覆蓋生產(chǎn)全鏈條、全生命周期的研究與驗(yàn)證。因此，如果ADC小分子、裸抗、偶聯(lián)后的原液與制劑是由不同主體生產(chǎn)的，目前是納入生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)的范疇。

　　生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)是我國(guó)藥品生產(chǎn)模式的重要改革，將對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥制造行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。上海市藥監(jiān)局將在國(guó)家藥監(jiān)局的統(tǒng)籌部署下，積極推進(jìn)試點(diǎn)工作，從嚴(yán)落實(shí)屬地監(jiān)管責(zé)任，加強(qiáng)試點(diǎn)品種上市后質(zhì)量監(jiān)管，適時(shí)做好試點(diǎn)總結(jié)，確保試點(diǎn)工作順利開(kāi)展。（上海市藥監(jiān)局史嵐 唐孝波 李夢(mèng)龍）

(責(zé)任編輯：宋莉)