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　　委托生產(chǎn)常態(tài)化下的監(jiān)管新課題

　　自2019年新修訂《藥品管理法》正式確立藥品上市許可持有人（MAH）制度以來，藥品委托生產(chǎn)已從特殊時期的“補充措施”轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)化資源配置、促進產(chǎn)業(yè)分工的“常態(tài)模式”。這一轉(zhuǎn)變極大地激發(fā)了市場活力，但也對藥品全生命周期質(zhì)量安全監(jiān)管提出了全新挑戰(zhàn)。如何確?！俺肿C方”與“生產(chǎn)方”責(zé)任無縫銜接，共同筑牢藥品質(zhì)量防線，成為做好藥品監(jiān)管工作的重要命題。為此，國家藥監(jiān)局近年來連續(xù)出臺重磅文件，構(gòu)建起一個層層遞進、日趨嚴(yán)密的藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管體系。從2022年底聚焦持有人主體的《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱“126號公告”），到2023年細化持有人委托生產(chǎn)管理的《關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡稱“132號公告”），再到2026年初最新出臺、直指受托生產(chǎn)企業(yè)的《關(guān)于加強藥品受托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡稱“134號公告”），一條清晰的政策演進路徑躍然紙上，標(biāo)志著我國藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管正從“強調(diào)一方主體責(zé)任”邁向“壓實雙方共同責(zé)任”的新階段。

　　政策演進：構(gòu)建藥品委托生產(chǎn)三層監(jiān)管責(zé)任體系

　　這一監(jiān)管體系的構(gòu)建，并非一蹴而就，而是通過三份關(guān)鍵文件，層層夯實責(zé)任。

　　1.奠基：明確持有人“第一責(zé)任人”地位（126號公告）

　　2022年底發(fā)布的126號公告是MAH制度下的基礎(chǔ)性文件。它系統(tǒng)性地規(guī)定了持有人從研發(fā)到上市后管理的全鏈條責(zé)任，要求其建立覆蓋全過程的質(zhì)量管理體系，并對委托生產(chǎn)、儲存、運輸?shù)然顒迂?fù)責(zé)。該規(guī)定明確了企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵崗位的資質(zhì)與職責(zé)，為持有人履行主體責(zé)任提供了基本遵循?？梢哉f，126號公告的發(fā)布，為整個委托生產(chǎn)監(jiān)管體系奠定了“持有人負(fù)總責(zé)”的基石。

　　2.深化：細化持有人委托生產(chǎn)管理要求（132號公告）

　　隨著委托生產(chǎn)行為的日益普遍，為進一步落實持有人在委托生產(chǎn)行為中的具體責(zé)任，國家藥監(jiān)局于2023年10月發(fā)布了132號公告。該公告從“嚴(yán)格委托生產(chǎn)的許可管理”和“強化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理”兩方面入手，對持有人提出了更加細化的要求。例如，明確規(guī)定委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的關(guān)鍵人員必須具備特定的無菌藥品管理經(jīng)驗；對于中藥注射劑、多組分生化藥等高風(fēng)險品種的委托生產(chǎn)，設(shè)置了更嚴(yán)格的前置研究和持續(xù)監(jiān)管條件。同時建立了對受托生產(chǎn)企業(yè)的“不良信用記錄”篩查機制，要求持有人在雙方合作前需進行嚴(yán)格評估和報告。132號公告的發(fā)布，標(biāo)志著監(jiān)管重點從“持有人自身能力”向“持有人對受托方的管理能力”延伸。

　　3.升級：壓實受托生產(chǎn)企業(yè)“共同主體責(zé)任”（134號公告）

　　2026年1月6日發(fā)布的134號公告是又一次監(jiān)管升級。它首次在標(biāo)題中突出“受托生產(chǎn)”，并將監(jiān)管視角對稱地投向受托生產(chǎn)企業(yè)。公告開宗明義，其核心目的是“督促委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)共同履行保障藥品質(zhì)量安全的主體責(zé)任”。這一定位的變化至關(guān)重要，意味著受托方不再是單純的“代工”執(zhí)行者，而是與持有人法律地位平等、利益共享、責(zé)任共擔(dān)的質(zhì)量安全共同體。

　　核心突破：134號公告的四大監(jiān)管創(chuàng)新

　　相較于前兩份文件，134號公告在監(jiān)管思路上實現(xiàn)了多項關(guān)鍵突破，其核心內(nèi)容可概括為以下四點：

　　1.責(zé)任對稱化：從“單邊管理”到“雙邊共治”

　　公告最顯著的特點是系統(tǒng)性地規(guī)定了受托生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任。它要求受托方在接受委托前，必須對持有人及產(chǎn)品進行全面評估，優(yōu)先選擇具備自主研發(fā)管理能力、掌握關(guān)鍵工藝技術(shù)的持有人合作。這改變了以往僅由持有人評估受托方的單向模式，建立了雙向選擇、相互制衡的機制。同時，公告細化了受托方在技術(shù)轉(zhuǎn)移、風(fēng)險防控、質(zhì)量管理體系銜接、變更控制、產(chǎn)品放行等全鏈條中的具體義務(wù)，特別是強調(diào)“未經(jīng)持有人批準(zhǔn)，不得擅自實施變更”，牢牢鎖定了變更控制權(quán)的歸屬。

　　2.管理精細化：聚焦關(guān)鍵風(fēng)險點的閉環(huán)控制

　　公告針對委托生產(chǎn)中的常見風(fēng)險點，提出了極具操作性的精細化管理要求。

　　技術(shù)轉(zhuǎn)移

　　要求受托方配備專門負(fù)責(zé)人和工作組，審核技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，并完成各項確認(rèn)與驗證工作。

　　質(zhì)量溝通

　　強制要求雙方建立包含偏差、變更、藥物警戒等信息的質(zhì)量信息溝通程序清單，確保信息暢通。

　　共線生產(chǎn)

　　要求受托方強化共線風(fēng)險管理，在條件變化時重新評估，并將結(jié)論和措施通報所有共線品種的持有人，避免產(chǎn)生信息孤島。

　　留樣與穩(wěn)定性考察

　　創(chuàng)造性地提出，經(jīng)持有人評估認(rèn)為如有必要，委托雙方均應(yīng)對相關(guān)物料或制劑產(chǎn)品進行留樣和穩(wěn)定性考察，為實現(xiàn)藥品質(zhì)量追溯加上了“雙保險”。

　　停產(chǎn)品種復(fù)產(chǎn)前置管理

　　重點強調(diào)，除有特殊規(guī)定的品種外，對再注冊周期內(nèi)未上市放行過商業(yè)規(guī)模批次的品種擬委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)先按照《境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申報程序》相關(guān)要求組織恢復(fù)生產(chǎn)，喚醒“休眠”品種。

　　3.許可程序化：明確“先B后C”與高風(fēng)險門檻

　　在監(jiān)管程序上，公告明確了跨省委托生產(chǎn)“先辦理持有人許可（B類證）、后辦理受托企業(yè)許可（C類證）”的總體原則，理順了審批程序。同時，大幅提高了高風(fēng)險產(chǎn)品委托生產(chǎn)的準(zhǔn)入門檻：擬受托生產(chǎn)無菌藥品的企業(yè)關(guān)鍵人員，需具備至少五年藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，其中至少三年為無菌藥品經(jīng)驗。這確保了從事高風(fēng)險生產(chǎn)的企業(yè)必須具備與之匹配的專業(yè)能力。

　　4.導(dǎo)向清晰化：支持創(chuàng)新與懲戒失信并重

　　公告體現(xiàn)了鮮明的政策導(dǎo)向。一方面，大力支持創(chuàng)新藥、國家短缺藥品、臨床急需藥品以及已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)等情形有序擴大產(chǎn)能和加快上市，同時合理放寬了對同一集團內(nèi)企業(yè)、參與研發(fā)的受托方等情形的生產(chǎn)經(jīng)驗要求。另一方面，始終強調(diào)將持續(xù)緊盯許可審查、日常監(jiān)管和違法行為查處，形成監(jiān)管合力，對失信和違規(guī)行為保持高壓態(tài)勢。

　　產(chǎn)業(yè)影響與未來展望

　　連續(xù)三份公告的出臺，構(gòu)建了一個從“持有人負(fù)責(zé)”到“委托雙方共治”的完整監(jiān)管閉環(huán)。對于我國制藥工業(yè)的發(fā)展而言，則意味著挑戰(zhàn)與機遇并存。

　　挑戰(zhàn)在于，無論是持有人還是受托生產(chǎn)企業(yè)，都將面臨更高的合規(guī)成本和更嚴(yán)格的管理要求。雙方必須投入更多資源用于質(zhì)量體系建設(shè)、人員培訓(xùn)和信息互通。那些試圖通過委托生產(chǎn)來規(guī)避責(zé)任或降低質(zhì)量投入的企業(yè)將無處遁形。

　　機遇在于，明確的規(guī)則為專業(yè)化分工掃清了障礙。政策鼓勵高水平、專業(yè)化的CDMO（合同研發(fā)生產(chǎn)型受托生產(chǎn)企業(yè)）發(fā)展，這將有利于產(chǎn)業(yè)資源的優(yōu)化配置，讓研發(fā)能力強的企業(yè)更專注于創(chuàng)新，讓生產(chǎn)管理能力強的企業(yè)深耕制造，最終提升我國整個制藥工業(yè)的質(zhì)量水平和國際競爭力。同時，對創(chuàng)新藥委托生產(chǎn)的支持，將加速新藥上市進程，更好地滿足臨床需求。

　　從126號公告，到132號公告，再到134號公告，國家藥監(jiān)局用一系列緊密銜接的政策，繪制了一幅清晰的委托生產(chǎn)監(jiān)管藍圖。其核心邏輯是：通過明確且對稱的責(zé)任劃分，將MAH制度下的“終身追責(zé)”壓力，有效地傳導(dǎo)至研發(fā)、生產(chǎn)、流通的每一個環(huán)節(jié)和每一個責(zé)任主體。這不僅是監(jiān)管手段的升級，更是監(jiān)管理念的升華——從管住“證”到管住“事”，從管住“一方”到管住“全程”。只有委托雙方共同肩負(fù)起主體責(zé)任，藥品質(zhì)量安全的“防火墻”才能筑得更牢，群眾用藥安全的“護城河”才能掘得更深。這份于2026年初生效的新規(guī)，無疑為我國從制藥大國邁向制藥強國，奠定了更加堅實的基礎(chǔ)。（天津市藥監(jiān)局 朱子群 韓東亮 牛天鳴）

(責(zé)任編輯：常靖婕)