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2023年10月23日，國家藥監(jiān)局發(fā)布實施《關于加強藥品上市許可持有人委托生產監(jiān)督管理工作的公告》（以下簡稱《公告》）?！豆妗访鞔_了更嚴格的委托生產許可準入條件，強化了委托生產監(jiān)督管理，進一步推動持有人藥品質量安全主體責任落實，確保藥品委托生產的全生命周期質量安全。

近年來，持有人委托生產活動日趨活躍，也暴露出一些風險隱患和問題?！豆妗穲猿值拙€思維，防控質量風險，準確地解決了這些問題，從許可審批、質量管理、生產監(jiān)管和主體責任等方面，提出了更嚴格的監(jiān)管措施和要求。《公告》也是對已發(fā)布實施的《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱《規(guī)定》）的進一步細化和補充。從法規(guī)的角度充分理解和掌握《公告》的新要求新變化，是藥品監(jiān)管部門依法依規(guī)開展委托生產監(jiān)管的重要支撐，也是持有人強化委托生產質量安全主體責任的必由之路。

許可審批更嚴格

許可審批是持有人合法合規(guī)委托生產的第一道關口，《公告》從許可關切入，嚴格申請人擬委托生產、申辦藥品生產許可證（以下簡稱B類許可證）核發(fā)尺度，統(tǒng)一核發(fā)標準和許可檢查要求，充分壓實省級藥品監(jiān)管部門的許可審批和屬地監(jiān)管責任。

一是嚴格審核流程。進一步明確了B類許可證核發(fā)的流程：先由受托方所在地省級藥監(jiān)部門同意受托，再由持有人所在地省級藥監(jiān)部門許可審批。強調嚴格審核受托生產企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書、同意受托生產的意見。這一新變化要求持有人申報委托生產時，首先要向受托生產企業(yè)所在地省級藥監(jiān)部門提交申請材料，省級藥監(jiān)部門在15個工作日內，依據(jù)藥品GMP符合性檢查結果出具是否同意受托生產的意見。根據(jù)受托方所在地省級藥監(jiān)部門出具的同意受托生產的意見，委托方所在地省級藥監(jiān)部門才可以受理持有人B類許可證核發(fā)申請或者相關變更申請。

二是嚴格申報節(jié)點。明確了對于研發(fā)藥品注冊的申請人必須完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質量標準，完成商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗等準備工作后，再提出藥品生產許可證的核發(fā)申請或者增加生產范圍的申請。這就要求申請人不能急于求成，要嚴格按照申報的時間節(jié)點，先完成注冊研究，確定藥品的質量標準，完成工藝驗證后，再提交委托生產許可申請。

三是嚴格許可條件。明確了藥品生產許可證新增生產范圍暫無產品取得上市許可的，應當在藥品生產許可證相應生產范圍后標注“（僅限注冊申報使用）”。對于實際申報上市許可的申請未能獲得批準的情況，新增了一條要求“省級藥品監(jiān)管部門應當督促申請人在6個月內申請注銷藥品生產許可證或者申請核減相關生產范圍”，這一條有效杜絕了持有人以注冊名義申報，但最終沒有產品注冊上市，卻長期持有“空證”的問題。

四是嚴控風險品種。對于風險較高的中藥注射劑、多組分生化藥提出更為嚴格的要求。持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人應當具備同類型制劑產品三年以上生產和質量管理的實踐經驗；產品近五年連續(xù)生產銷售記錄，且未發(fā)生過嚴重不良反應和抽檢不合格的情況；受托生產企業(yè)具備同類型制劑產品近三年連續(xù)生產的記錄等資料。這意味著中藥注射劑、多組分生化藥的委托許可門檻更高。

全程監(jiān)管更突出

保證藥品委托生產質量安全離不開嚴格的監(jiān)管，《公告》對委托生產監(jiān)督檢查提出了新要求。對于關鍵崗位人員、質量管理體系、委托生產的管理情況等要重點檢查，強調對于有過不良記錄的企業(yè)要加強現(xiàn)場審核和延伸檢查，特別對持有人要開展全生命周期質量安全監(jiān)管。

一是對關鍵人員要求更高了。針對部分持有人委托生產關系復雜，委托方和受托方的契約履職不到位，關鍵崗位人員在全生命周期質量管理上存在不敢、不會、不愿等問題，《公告》明確了監(jiān)管中要重點檢查持B類許可證企業(yè)的關鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質量管理體系建設和運行情況、對委托生產的管理情況等要求，確認申請人具備履行藥品質量安全主體責任的能力。特別是對委托生產無菌藥品、中藥注射劑、多組分生化藥的關鍵崗位人員從事藥品生產和質量管理的年限提出了具體要求。這就要求持有人必須對關鍵崗位人員的資質進行審核，藥品監(jiān)管部門也要加強對持有人關鍵崗位人員培訓考核，提升委托生產的合規(guī)水平。

二是重點監(jiān)管內容更細了?！豆妗访鞔_了各省級藥品監(jiān)管部門重點監(jiān)管的詳細內容，要求重點檢查持有人組織機構建設及關鍵崗位人員設置情況，上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況，共線生產風險評估和清潔驗證情況，對委托生產品種發(fā)生重大偏差和檢驗結果超標調查處置情況，風險管理計劃制定實施情況，藥品追溯、年度報告、藥物警戒、培訓考核等工作開展情況等。這就要求持有人對照監(jiān)管清單逐項進行自查，特別是對照《公告》和《規(guī)定》明確的委托生產要求，排查質量風險，讓委托生產持續(xù)合規(guī)。

三是全生命周期監(jiān)管更嚴了。明確了重點對持有人上市后變更控制、藥品追溯、藥物警戒、責任賠償能力進行監(jiān)管。這就要求持有人要建立藥品上市后變更控制體系，制定上市后風險管理計劃，對已上市藥品的安全性、有效性和質量可控性定期開展上市后評價；建立并執(zhí)行藥物警戒相關工作制度和程序，對質量安全風險及時進行處置。監(jiān)管人員要督促持有人建立責任賠償?shù)南嚓P管理程序和制度，確保持有人具有責任賠償能力相關證明或者相應的商業(yè)保險購買合同等。

各方責任更清晰

不管是《公告》還是《規(guī)定》，都對持有人和監(jiān)管機構的責任進行了明確，尤其是重點強調了持有人應當依法落實委托生產藥品質量安全主體責任，對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責，持續(xù)推動委托生產藥品全生命周期的質量安全落實。

對委托生產的持有人來說，特別是僅持有B類許可證的持有人，要高度重視《公告》和《規(guī)定》的新要求新變化，應進行全員法規(guī)培訓，掌握委托生產的法規(guī)要求，建立覆蓋藥品生產全過程的質量管理體系；持續(xù)提升質量管理水平和持續(xù)合規(guī)能力，監(jiān)督受托生產企業(yè)履行協(xié)議約定的義務，確保雙方質量管理體系有效銜接；對受托生產企業(yè)的質量管理體系進行定期現(xiàn)場審核，對產品生產管理、質量管理全過程進行現(xiàn)場指導和監(jiān)督，確保生產工藝、質量標準等符合法定要求。

對省級藥品監(jiān)管部門來說，要全面落實“四個最嚴”要求，把《公告》和《規(guī)定》的要求落實到日常監(jiān)管中，要對受托生產企業(yè)開展延伸檢查?？巛爡^(qū)委托生產藥品的，受托生產企業(yè)所在地省級藥監(jiān)部門負責受托生產企業(yè)的日常監(jiān)管。這就要求各地藥品監(jiān)管機構要加強協(xié)同配合，加強委托生產許可、檢查、抽檢、監(jiān)測、處罰等監(jiān)管信息互聯(lián)互通。對于不符合要求的委托生產活動要堅決叫停整改，對于自查不認真、整改不徹底，經檢查發(fā)現(xiàn)依然存在違法違規(guī)問題或嚴重缺陷的，要依法從嚴處理。對于涉嫌犯罪的，要及時移送公安機關。

持有人委托生產制度的實施促進了社會分工，優(yōu)化了資源配置，對于實踐中可能出現(xiàn)的藥品質量安全風險，需要藥監(jiān)部門和持有人的共同努力，排查風險隱患。持有人應密切關注監(jiān)管動向和法規(guī)要求，掌握《公告》和《規(guī)定》的重點內容，全面梳理自身的質量管理體系和質量協(xié)議內容，確保合規(guī)生產及藥品質量安全。

（湖北省藥監(jiān)局武漢分局 周漢青）

(責任編輯：陸悅)